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杨立勇 中华糖尿病杂志, 2016,08(08): 449-451. 随着糖尿病在全球流行趋势的加剧，糖尿病引起的代谢紊乱及其所导致的血管并发症带来了沉重的社会及经济负担，其中，糖尿病微血管并发症几乎可累及全身各个器官，最常见的是糖尿病肾病、糖尿病神经病变和视网膜病变，不良结局包括肾功能衰竭、失明和截肢等。我国大城市2型糖尿病流行病学调查显示，微血管并发症的患病率分别为：糖尿病肾病39.7%，占肾衰患者的比例为7.0%；糖尿病视网膜病变31.5%，占失明患者的1.5%；合并中枢及外周神经病变约为61.8%，其中30%~40%的患者无症状[1]。早期干预可延缓糖尿病慢性微血管并发症的发生及发展，若到疾病后期才进行干预，往往医疗花费巨大，且治疗效果甚微。因此，近年对糖尿病微血管病变的关注日益加大，并且取得了一定的研究进展。本文择要并结合本期报道的国内相关研究进行讨论。 一、过去20年糖尿病微血管并发症的流行病学变化 美国学者利用全美医院出院调查数据、美国肾脏数据系统以及美国国家生命统计系统的健康访问调查数据，比较了1990年至2010年间糖尿病的发病率以及由糖尿病导致的下肢截肢、终末期肾病的发生率[2]。结果显示，由糖尿病导致的下肢截肢、终末期肾病发生率均有所下降，其中截肢发生率下降了-51.4% (-68.2%～-34.5%)，终末期肾病下降了-28.3%(-34.6%～-21.6%）。但是，有报告显示这20年间美国成年人诊断糖尿病的数量增加了两倍多，从650万增至2 070万人，而美国成人人口数量增加约27%，达到1.78~2.26亿，表明这20年间美国糖尿病患者数量明显增加，并且快于美国人口总数的增长。因此，相对于糖尿病患者绝对数量的上升，糖尿病并发症的发生率下降仍显不足，糖尿病相关的经济负担仍然很高。 当然，上述研究结果仍然反映了目前糖尿病医疗保健的改进以及治疗和综合护理的进步。其原因是：由于诸如糖尿病控制与并发症试验（Diabetes Control and Complication Trial ，DCCT）等大型临床研究的指导，使糖尿病患者血压、血脂、体重、不良生活嗜好得以重视及控制，同时，糖化血红蛋白水平的控制、早期并发症筛查、目前医学相关技术在血运重建和伤口处理方面的进步以及糖尿病教育和综合管理水平的提高，亦对并发症的减少做出了贡献，从而最终在一定程度上遏制了各种血管并发症的发生发展。但从糖尿病的流行趋势看，重要的预防措施尚未发挥应有的作用：虽然糖尿病的危险因素管理有所改善，但还有2/3的糖尿病患者体质指数>30 kg/m2，20％的2型糖尿病患者仍在吸烟，且每年只有不到20％的糖尿病患者接受足部临床检查[2]。此项研究表明，需要进一步强化正规的专业培训和全面的糖尿病指导，其中糖尿病初级预防的临床护理至关重要。 '他山之石，可以攻玉' ，美国同行的系统性调查和翔实数据在一定程度上可以供我们借鉴。 二、糖尿病患者足病自我认知对糖尿病足筛查的价值 研究显示，糖尿病患者伴发的糖尿病性足部溃疡超过80％需要截肢。糖尿病足的特征性表现为感觉神经病变，从而引起皮肤干裂、肌肉失衡形成爪型脚趾，并不断导致微创伤和瘀伤，最后形成典型的'脚趾溃疡' 。由此可见，糖尿病足的早期筛查极为重要。一项来自澳大利亚的研究观察了2型糖尿病患者足部自我评估与糖尿病足客观检查的关系[3]。该项研究对358例2型糖尿病患者进行了关于糖尿病足问题的调查，入组人群平均年龄（67.4 ± 10.8）岁，56.1％为男性，糖尿病病程中位数9.0 （3.9~16.8）年。所有人群均参加了详细的临床问询、生化检测和问卷评估。结果显示，与自觉足部正常的糖尿病患者（213例，占59.5%）相比，自觉足部异常的患者（145例，占40.5%）年龄较大，有较长的糖尿病病程，也更容易有感觉神经性症状和自我报告血液循环不良（P<0.001）。但值得注意的是，在自觉足部正常的糖尿病患者中，67.9％的患者有周围感觉神经病变，9.9％的患者踝肱指数<0.9， 6.1％的患者同时具有感觉神经病变和踝臂指数<0.9，86.9％的患者具有一个或多个上述糖尿病足的特征性表现，这些可能导致更为严重的并发症。该研究结果表明，患者对足部问题的自我评估量表并不可靠，需要与足部临床检查相结合。对于自觉足部正常但已具有神经血管并发症，和（或）其他严重的足病前兆症状的患者，需要进行强化教育和监督，并开展正规预防医疗。 三、糖尿病周围神经病变的大脑结构磁共振成像（MRI）变化 传统观念认为糖尿病周围神经病变仅为外周神经系统的疾病，很大程度上忽略了中枢神经系统的参与。既往认为糖尿病周围神经病变是基于糖尿病微血管并发症的发病机制：慢性高血糖通过多元醇通路、晚期糖基化终末产物、氧化应激、细胞因子的过量释放，蛋白激酶C的活化以及其他混杂因素损坏神经营养微血管和外周神经[4]。但最近的一项研究却表明糖尿病周围神经病变患者的大脑结构存在异常，提示可能两者的病变存在关联[5]。该研究入组了36例1型糖尿病患者（无糖尿病周围神经病变18例，痛性糖尿病周围神经病变10例，无痛糖尿病周围神经病变10例），进行神经生理学检查，评估糖尿病周围神经病变的严重程度。所有受试者，包括18名健康志愿者均接受3T脑容积MRI。结果显示，无痛及痛性糖尿病周围神经病变患者的校正外围灰质体积（分别为599.6 ml和585.4 ml）较无糖尿病周围神经病变患者及健康志愿者（分别为626.5 ml和639.9 ml）显著降低，差别具有统计学意义。功能形态学分析（基于体素的形态二维MRI图像量，体素=体积＋像素）结果显示，糖尿病周围神经病变患者的初级躯体感觉皮层，缘上回和扣带回皮质局部容积损失明显。该研究第一次报道了糖尿病周围神经病变患者相关的大脑结构变化，提示外周灰质体积及区域感觉皮层的损害参与了糖尿病周围神经病变患者的躯体感觉异常。这些发现对糖尿病周围神经病变的长期预后具有重要意义。 四、强化治疗对糖尿病视网膜病变发生风险的影响 DCCT的研究结果[6,7]表明了对1型糖尿病早期良好血糖控制的重要性。该项研究对1 214例受试者随访15~18年，旨在观察糖尿病干预和并发症的关系。结果显示强化治疗后第4年，糖尿病视网膜病变发生风险减少74%；强化治疗后10年，糖尿病视网膜病变发生风险减少59%；强化治疗后15~18年，糖尿病视网膜病变发生风险减少43%。此外，该项研究还显示随访超过10年后，每年糖尿病视网膜病变的新发病例在强化治疗组与传统治疗组结果类似，即随着时间的延长强化治疗并没有表现出明显的优势。但在亚组分析中，却发现为期6.5年的强化治疗使血糖接近正常后，可以比传统治疗降低76％的糖尿病视网膜病变风险。DCCT后续的糖尿病干预和并发症流行病学研究（DCCT-EDIC）证实在DCCT结束后4年，即使两组的糖化血红蛋白水平接近，但强化治疗组患者的糖尿病视网膜病变的发生率仍比传统治疗组明显降低。该研究表明，对第一个6.5年血糖的良好控制可换来一生的低微血管并发症。此种现象可用代谢记忆来解释，即所谓的'遗留效应' ，如对DNA甲基化修饰或组蛋白修饰等，从而一定程度地纠正代谢紊乱反应链。同样，英国前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）结果也提示了强化治疗的同样效应[8]。 五、本期报道的几项相关研究 本期发表了国内学者有关糖尿病微血管病变的几项研究结果。北京的贾晓凡等[9]的报道显示，角膜神经形态改变对2型糖尿病周围神经病变的诊断具有一定的价值。作者的观察表明，角膜神经参数，包括角膜神经纤维密度、神经分支密度和角膜神经纤维长度（corneal nerve fiber length，CNFL）与神经传导速度具有较好的一致性，其中尤以CNFL一致性好，CNFL<20.6 mm/mm2为切点时，诊断糖尿病周围神经病变的灵敏度与特异度较高（82.4%，85.7%）。该研究有一定的新意，角膜共聚焦显微镜由于价格昂贵，目前在临床尚未普遍开展，因此本文能收集一定的病例进行临床研究，实属难得。作者同时客观地指出了自身研究的缺陷：病例数少，非糖尿病周围神经病变的病例也少；无与正常人的对比；仅为单中心研究；缺乏独立验证病例。江苏南京的李玲等[10]的研究发现，胰腺再生蛋白Reg水平在糖尿病肾病人群中显著升高。Reg属于急性应激蛋白，胰腺受损时由腺泡细胞大量分泌。作者的分析显示，血清Reg水平在糖尿病肾病患者中显著升高，且与预估肾小球滤过率、肌酐清除率呈负相关，提示对2型糖尿病患者进行血清Reg检测有助于糖尿病患者肾功能受损的早期发现。天津的任惠珠等[11]探讨了2型糖尿病患者肾小管功能受损与动态血压节律的关系，结果表明2型糖尿病患者肾小管功能受损较血压昼夜节律改变出现得更早，提示有可能更早期地预测糖尿病肾病的发生。作者因此建议对于正常白蛋白尿'高滤过'状态的2型糖尿病患者，应加强对肾小管损伤标记物的追踪检测。以上研究的主要局限性在于样本量较小，或存在选择偏倚，尚需更大样本的研究予以证实。此外，北京的胡萍等[12]通过分析连续收集的住院2型糖尿病患者的临床资料，发现在甲状腺功能正常的患者中，游离三碘甲状腺原氨酸降低是白蛋白尿的独立危险因素。北京的张金苹等[13]观察不同医疗费用支付方式与社区2型糖尿病患者血糖达标率及血脂、血压控制情况的关系，并分析其对糖尿病微血管并发症发生率的影响。作者对2013年4月至2015年3月纳入北京市27个社区卫生服务中心的2 213例2型糖尿病患者，按医疗费用支付方式分为高级保障组（公费和城镇职工、居民医疗保险）及低级保障组（自费和其他），比较2组血糖、血脂、血压等指标单一及综合控制达标情况，并探讨糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等相关并发症发生率与患者医保支付水平的相关性。血糖达标率按糖化血红蛋白<7％计算，血脂达标以低密度脂蛋白胆固醇水平计算，血压达标则按<140/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa）计算。结果发现高级保障组血糖、血压、血脂和三者综合达标率分别为52.9%(750/1 419)、38.8%(551/1 419)、44.7% (635/1 419）和9.7%(138/1 419)，而低级保障组则分别为41.3% (328/794)、21.7% (172/794)、39.0% (310/794)、3.7%(29/794)，两组差异均有统计学意义(χ2= 27.160、68.220、6.780、26.910，均P<0.01)。低级保障组糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病的发生率分别为20.4%、31.6％和34.3%，而高级保障组则分别为12.4%、21.7％和27.8%，差异均有统计学意义(χ2=25.180、26.470、10.200，均P<0.01)。说明高级保障组微血管并发症发生率较低，故良好的医疗保障对糖尿病患者的总体控制非常有益。 综上所述，虽然糖尿病微血管并发症的发生率有所下降，但随着糖尿病总体发病率的急剧攀升，目前糖尿病仍是全球公共健康的一个巨大挑战。需要进一步加强对包括糖尿病微血管并发症在内的慢性病变发病机制的研究，以期综合防治糖尿病并发症。同时，亦需要有更为敏感和准确的糖尿病慢性并发症的筛查手段，以便早期发现、早期治疗。 |
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