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膜性肾病（MN）是常见的成人肾病综合征的病因，任何年龄均可发病，高峰在 50 到 60 岁之间。约 80% 的 MN 是原发性的，但 MN 也可继发于系统性红斑狼疮、乙肝或者其他性病毒性肝炎、实体肿瘤等因素。另外，MN 可也由同种免疫反应诱发，如肾移植后的新发 MN、同种异体干细胞移植后 MN 或者新生儿 MN。 原发性 MN 是特定器官的自身免疫性疾病，病理特征是在银染下非炎症性的肾小球损害，伴基底膜的变薄，免疫荧光肾小球毛细血管袢以 IgG 为主的免疫复合物沉积，电镜下可以看到上皮侧的免疫复合物沉积伴广泛的足细胞足突融合。 原发性 MN 和继发性 MN 的区别在于原发性 MN 的免疫复合物主要是 IgG4 而没有 C1q。其临床转归多变，其中 1/3 自发缓解，1/3 进展到 ESRD。原发性 MN 肾移植后复发较为常见，可能会导致移植肾失功。 既往人们认为，所有的免疫复合物肾炎（免疫荧光下的免疫颗粒沉积和电镜下观察到的电子致密物）是由于循环免疫复合物被动的沉积在肾小球。近年来的研究已经改变了这一认识。目前已经证实：MN 动物实验中，当循环中的抗体结合到足细胞固有的抗原时，就会形成上皮侧的原位免疫复合物沉积。 抗 M 型磷脂酶 2 受体（PLA2R）是原发性 MN 的主要靶抗原，Ⅰ型血小板域蛋白 7A（THSD7A）近期被确认为第二靶抗原。随着近年来诊断方法学的飞速发展，对 MN 的诊断、鉴别诊断、治疗、预后分析研究越来越多，来自波士顿大学的 David J. Salant 博士在 AJKD 上发表了相关的综述。 在预测原发性 MN 上，PLA2R 抗体的血清检测是否敏感和特异？ 对原发性 MN 的诊断来说，PL2AR 抗体是有价值的生物标记物，能监测疾病的活动、预测疾病的缓解或复发。50%~80% 的 MN 患者能监测到 PLA2R 抗体阳性，取决于疾病活动的状态。PLA2R 抗体检测的敏感性取决于疾病的生物学和种群差异而不是分析方法的特殊性。 值得注意的是，除了 MN 以外的其他蛋白尿性肾脏疾病中 PLA2R 阳性是不存在的，意味着肾病综合征患者如果检测了 PLA2R 抗体阳性，那么就是 MN。那么对于患者存在肾活检禁忌证的情况，如因为血栓性疾病正在抗凝治疗，或者患者只有一个肾脏（孤立肾）时，PLA2R 抗体阳性具有诊断意义。 肾活检标本的 PLA2R 免疫染色：原发性 MN 的另一个敏感和特异的检查 PLA2R 在人类足细胞的细胞体和足突上表达。当抗 PLA2R 抗体结合，免疫复合物聚集并转移到足细胞和肾小球基底膜的上皮侧。所以通过免疫染色肾活检标本上皮侧的 PLA2R 来诊断 PLA2R 相关 MN 是非常敏感特异的，并且和血清学试验相关性很好。 PLA2R 抗体血清学阳性和肾小球 PLA2R 免疫染色的临床应用 在疾病早期，当 PLA2R 抗体产生并结合到足细胞上的抗原时，包含 PLA2R 抗原抗体在内的免疫复合物沉积形成，诱导了足细胞损伤和蛋白尿，这时候，血清中的 PLA2R 抗体还不能通过稳定的方法检测到。因为此时肾脏像一个「下水槽」一样吸收了循环中的所有的抗原抗体。在这些病例中，只有通过肾活检免疫荧光染色检测到 PLA2R 沉积，才能确诊。 随着免疫活动和疾病的发展，肾脏吸收的 PLA2R 抗体逐渐饱和，血清的抗体可以检测出来成为诊断和监测疾病活动的工具。当患者进入缓解期，PLA2R 抗体从血清中消失，但是蛋白尿仍未恢复。这个时候如果做肾活检，就会发现肾脏的免疫复合物沉积仍然存在。 PLA2R 抗体与疾病活动度的相关性，抗体滴度的预后意义 PLA2R 抗体在原发性 MN 中也是非常好的疾病活动度的生物标记物。目前，大约 70% 到 80% 的原发性 MN 患者血清学 PLA2R 抗体阳性。研究发现在 PLA2R 抗体和疾病活动度之间有时间关系。通常，治疗或者自发性的 PLA2R 抗体滴度下降提示相应的临床缓解，所以可以通过检测抗体滴度避免过度治疗。 治疗后的 PLA2R 抗体水平也可以用以预测长期预后。在 Bech 等报道的研究中，大约 60% 的患者检测阴性的 PLA2R 抗体提示临床缓解，而治疗后仍检测 PLA2R 抗体阳性的患者中全部临床复发。虽然这些研究提示降低的或者减少的抗体滴度与疾病缓解、预后良好有关，但抗体滴度在疾病诊断治疗上的益处仍不清楚。 PLA2R 抗体对肾移植后复发 MN 的预测价值 原发性 MN 在肾移植后复发较为常见，复发率可能在 10% 到 45%，肾移植后循环 PLA2R 抗体的存在与疾病复发相关，所以检测 PLA2R 对这些患者可能非常有意义，能提示原发性 MN 复发的风险。在 PLA2R 持续阳性或者再次阳性的肾移植患者中，临床转归不佳，蛋白尿增加，而在肾活检证明 MN 复发，经过标准的移植免疫抑制治疗后，蛋白尿很少或者转阴，PLA2R 抗体消失。 尽管 PLA2R 抗体滴度高的肾移植患者复发风险比较高，但也有一些抗体阴性的移植患者出现疾病复发。他们中一些人会最终出现血清阳性，原因可能是记忆细胞的苏醒。还有一些复发可能是 PLA2R 无关的抗体如 THSD7A 抗体。检测 PLA2R 抗体适合肾移植的 MN 患者，阳性提示患者需要密切监视 MN 复发，但这并不是肾移植的禁忌证，而相反的，阴性也不能完全确保疾病不会复发。 PLA2R 抗体在区别移植后复发和新发 MN 的作用 对肾移植患者来说，检测 PLA2R 抗体同样对区分原发性 MN 复发和新发 MN 有帮助。既往没有 MN 的肾移植患者术后新发 MN 是 ESRD 发生的常见病因，并且与抗体介导排斥反应和供体特异性循环抗体有关。 检测血清 PLA2R 抗体或肾活检染色 PLA2R 在移植后新发 MN 的患者中多是阴性的，这些表明了移植后新发 MN 和复发 MN 是完全不同的发病过程，移植后新发 MN 可能是移植中的同种免疫引起而不是原发性 MN 复发那样由自身免疫引起。 膜性肾病要点 膜性肾病未来的研究方向     编辑：于昉
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