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陈洁，吕青 四川大学华西医院甲状腺乳腺外科 乳腺癌是欧美国家女性最常见的恶性肿瘤。自20世纪90年代以来，我国乳腺癌的发病率也呈持续上升的态势，目前已跃居我国女性恶性肿瘤发病率的第1位【1】。现代医学强调利用循证医学证据来指导疾病的诊治，以提高诊疗的正确性和规范性，因此，基于较可靠的循证医学证据而制定的疾病临床实践指南已成为如今指导医生临床实践的非常重要的工具。在全球乳腺癌诊治领域，以《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南》、《圣加仑共识》和《美国国立卫生研究院（NIH）决议》最具影响力【2-4】，但以上指南对于晚期乳腺癌（ABC）的诊治涉猎较少，目前仅有欧洲肿瘤学院发表了专门的进展期乳腺癌/ABC的诊治共识，当然我国在2015年以前也没有专门针对中国人群的ABC的相关诊治指南。2015年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会徐兵河教授牵头，联合国内知名乳腺专家，结合现有的相关临床试验数据和专家的经验，并根据中国乳腺癌患者的特点，制定了第1个《中国晚期乳腺癌诊治专家共识》（以下简称《共识》）【5】，对临床工作具有重要的指导意义。但是，由于ABC领域的高级别循证医学证据不多，仍有不少问题需要探讨，现就《共识》中一些突出问题做进一步的探讨，供同道们参考。 1 肿瘤标志物、影像学和疗效评价部分 1.1 生物标志物 由于乳腺癌是具有异质性的肿瘤，一个乳腺癌块内可以存在多种生物学类型的肿瘤细胞，特别是前期进行过乳腺癌药物治疗的患者，残存的肿瘤类型可能是对于既往治疗不敏感的肿瘤细胞类型，或者是治疗过程中产生了耐药的肿瘤细胞类型，因此，转移灶内的肿瘤细胞类型可能与原发肿瘤类型不一样。所以，《共识》特别强调了对于ABC患者生物标志物的重新获取。《共识》建议：确诊疾病转移后建议进行至少1次乳腺癌生物学指标的再次评价，如激素受体（HR）、人类表皮生长因子受体-2（HER2）以及Ki-67增殖指数，这里主要指的是复发及转移病灶的生物学指标。对于一些难以取得复发转移病灶的患者，特别是临床转归过程与其首次肿瘤分子检测类型的一般规律不太相符的患者，如：复发转移发生较晚的HR阴性乳腺癌、复发转移发生较早的管腔A型乳腺癌等，重新检测原发病灶的生物学指标对于后续治疗的重要性不言而喻。 1.2 肿瘤标志物的意义 肿瘤标志物对术后预测复发和转移方面的临床价值还未得到确认，但肿瘤标志物的动态变化能够协助疗效的评价，尤其是没有可测量转移灶（如骨转移）的出现远处转移的乳腺癌（MBC）患者。术后肿瘤标志物持续增高可能是肿瘤复发的早期表现。但是，在ABC治疗过程中，肿瘤标志物的升高有两种原因【5】：一是抗肿瘤治疗无效，应结合影像学检查来明确诊断，以决定是否需要调整治疗方案；二是肿瘤治疗有效时，可伴一过性的肿瘤标志物升高。因此，对于没有可测量病灶的ABC患者，单纯的肿瘤标志物升高不能作为更改治疗方案的依据【6】，建议1～2个月后复查，进行动态观察。 1.3 PET-CT 由于缺乏临床证据，《共识》不推荐PET-CT作为ABC的常规检查，一般只用于明确是否复发或判断是否为多发病灶时使用。从目前的研究结果看，PET-CT对乳腺癌的诊断及判断腋窝淋巴结分期并无明显优势，其主要用于常规检查手段不能确定局部或远处病灶时，以进行更准确地再分期及进行治疗效果的判断【7】。但仍然有一些小样本的研究【8】结果提示，PET-CT在晚期患者可以明显提高疾病范围的诊断准确性和帮助治疗方案的选择。因此，虽然目前《NCCN指南》也未将PET-CT列为乳腺癌的常规检查方法，但其应用还是需要根据不同患者具体情况而定。 1.4 头部影像学检查 既往不少指南认为头颅CT和MRI只在出现明显的头部和（或）脑部相关症状时才使用，但本次《共识》基于专家意见增加了对于HER2阳性或三阴型乳腺癌可考虑进行头部影像学检查（MRI和CT）的建议。笔者也认为，对于没有症状的患者进行常规头部影像学检查目前尚缺乏循证医学证据的支持，没有证据证明能使患者的生存获益，因此笔者认为应该慎重对待，尤其是CT这一类的涉及电离辐射的检查，我们应该重视其过度的应用给患者带来的医源性损害。X射线已被WHO列为致癌因素，低剂量X射线即可引起DNA双链或染色单体断裂，或损害底物，也可直接对DNA产生电离作用，且DNA双链断裂后不易修复，偶发的修复错误可引起点突变、染色体易位及基因融合，这些效应均与癌症的发生有关【9】。由于X射线所致的人体辐射剂量是具有累积性的，故多次CT扫描所致人体X射线吸收剂量的潜在致癌风险是客观存在的，我们应该引起重视【10】。 2 ABC治疗总体原则部分 对于ABC患者治疗的目的，《共识》提出应该是：控制肿瘤进展、缓解症状、改善生活质量及延长生存时间。因此，对于ABC患者的治疗以全身治疗为主，局部治疗为辅，并结合对症、支持治疗和心理关怀治疗，以达到此目的。 2.1 全身治疗 目前ABC尚属无法治愈的疾病，应该以全身治疗为主。《共识》强调了ABC的治疗是一个多学科合作参与的复杂的管理过程，全身治疗需考虑肿瘤的分子生物学信息、既往治疗情况（疗效、毒性、耐受性及无病间期）、肿瘤负荷及危急程度（转移部位、数量及症状）、患者生理情况、患者的社会经济情况、心理因素等来作出选择并调整，但是笔者认为还需要强调：治疗方案的制定还应重视和遵循患者及亲属的意见，最好邀请他们一同参与。对于全身治疗的方案在各大指南中均有详细的叙述，在此不再赘述。 2.2 原发肿瘤的手术治疗 《NCCN指南》推荐只在全身治疗之后对需要减轻症状的患者进行原发灶切除手术，且须在能局部切除得干净和其他部位的疾病不会很快威胁生命时【11】。《德国妇科肿瘤组指南》即《AGO指南》【12】允许对个别Ⅳ期乳腺癌进行原发灶和腋窝淋巴结的手术，但没有解释这样是否可获益，该指南也没有推荐局部放疗。《共识》除了建议在全身治疗的基础上，对于急需缓解症状或解除并发症（如皮肤溃疡、出血、菜花样生长、感染、疼痛等）的MBC患者给予局部治疗外，对于初治Ⅳ期患者切除原发灶后能否获益问题，基于目前证据均来自回顾性研究，存在选择性偏倚，该《共识》建议待前瞻性研究结果进一步证实，未予具体建议。 2.2.1 原发肿瘤切除对MBC的影响 原发灶切除与肿瘤转移是什么关系呢？一方面，关于原发肿瘤与机体相互关系的研究结果不统一：①原发灶切除后去除了肿瘤诱导的免疫抑制，可以阻止原发肿瘤细胞的远处播散，并且可以去除潜在的化疗耐药的细胞【13-17】；②动物模型研究【18-25】表明，切除原发肿瘤后会刺激转移灶的生长；③全麻和手术均可以降低人体免疫反应，有可能促进肿瘤生长和扩散【21】。另一方面，既往回顾性临床研究【22-25】关于原发灶手术切除对MBC治疗获益的结果迥异，但有荟萃分析【26】（分析了1628个研究中19个符合纳入标准的研究）结果显示，MBC时原发灶切除可提高3年总生存率（OS，40%比22%），然而目前高级别的证据仍屈指可数。 2.2.2 MBC原发肿瘤切除手术的前瞻性临床研究结果 近年最关键的评估局部区域治疗在Ⅳ期乳腺癌中作用的前瞻性研究主要有6个（表1）【27-32】。其中见公布的有印度孟买的前瞻性研究【33】，该研究于2005年2月7日至2013年1月18日期间共入组了716例MBC患者，随机选取对一线治疗有反应的350例患者（336例行化疗，14例行内分泌治疗），再随机分为原发灶和腋窝淋巴结手术切除组（手术组）173例和未手术组177例。截至2013年11月1日中位随访了23个月，手术组和未手术组的中位生存时间分别为19.2个月（95%CI：15.98～22.46）和20.5个月（95%CI：16.96～23.98），风险比（HR）为1.04（95%CI：0.81～1.34，P=0.79），2年OS分别为41.9%（95%CI：33.9%～49.7%）和43%（95%CI：35.2%～50.8%）。因此，该研究者【33】认为：无证据支持对一线治疗有效的MBC行原发肿瘤的局部手术会有生存获益，故不应将原发灶的手术切除作为MBC的常规治疗程序推荐。 表1 在研IV期乳腺癌局部治疗随机对照试验 另外2016年美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）刊登了TBCRC013前瞻性研究【34】结果，该研究共纳入了2009年7月至2012年4月期间的来自14家中心、2个队列的127例Ⅳ期乳腺癌患者，针对其中初诊Ⅳ期乳腺癌对一线药物治疗有效的90例（初入组94例，失访4例）患者（队列A）的随机对照研究发现：手术组的30个月生存率为77%，仅全身治疗组为76%，均好于一线全身治疗无缓解组的24%，但手术并没有带来进一步的生存获益。该研究者认为，不应在临床研究外选择对Ⅳ期乳腺癌患者的原发肿瘤进行手术；同时也承认在全身治疗有反应的Ⅳ期乳腺癌患者中，手术对其无进展生存期（PFS）并没有负面的影响，还需要更深入的研究以确定能从手术中获益的患者亚群。 此外，我们熟悉的始于2008年的土耳其MF07-01研究，是一项设计规范的、研究Ⅳ期乳腺癌患者原发灶起始即行手术切除对生存影响的随机对照研究，该研究团队于2016年在ASCO会议上报道了更长期的随访结果【35】，其中位随访时间为40个月。虽然手术组和非手术组的3年OS分别为60%和51%（P=0.10），差异仍无统计学意义，但是2组的中位生存时间已经可见明显的差异了：手术组较非手术组延长了9个月，分别为46个月（39～53个月）和37个月（32～43个月），HR=0.66（95%CI：0.49～0.88），P=0.005；从非计划亚组分析结果（表2）可见，对于发展相对缓慢、肿瘤负荷相对较低的初诊Ⅳ期女性乳腺癌原发病灶的完全切除明显地改善了生存情况，而且在对远处转移灶进行全身治疗过程中仍需要采取局部手术处理比例方面，非手术组高于先期手术组（35%比25%，P=0.07）。该研究中2组的各项基线指标（包括肿瘤的分子分型、肿瘤分级、是否化疗及转移灶的类型）的差异都没有统计学意义，且本次可评估病例共274例（手术组138例，非手术组136例），仅较2013年报道时每组减少了2例【36】，可见其随访数据的完整性和可靠性，故该研究结果对指导我们的临床实践具有重要的意义。另外一项来自埃及的57例（手术＋全身治疗组27例，全身治疗组30例）小样本前瞻性研究【37】结果显示，手术＋全身治疗组和全身治疗组的2年OS分别为46%和22%，也有手术获益的趋势，但是差异无统计学意义（P=0.085）。其他相关前瞻性研究还未见结果报道。 表2 MF07-01研究中各亚组的中位生存时间 ER：雌激素受体；PR：孕激素受体 2.2.3 MBC行原发肿瘤切除前的瞻性临床研究结果分析 虽然目前公布的关于Ⅳ期乳腺癌原发灶局部治疗对于生存影响的前瞻性研究结果仍然不一致，但是印度的研究【33】结果显示，手术组的2年OS只有40%多一点，整体治疗效果都不及后面的研究，究其原因可能有以下几个方面。①全身治疗不力，HER2阳性患者中仅1例行曲妥珠单抗治疗。②入组病例病情较重，手术组和未手术组除骨转移外的内脏转移率分别高达71%和72%。③研究计划的落实有偏差：手术组有7例患者拒绝手术，1例因为太晚期在手术前已病情进展；未手术组则有18例接受了原发病灶的姑息性切除，1例还接受了乳房切除术。因此，对其结果还是需要慎重对待。但是，即使这样该研究仍显示手术还是明显改善了局部无复发生存（RFS），其中位PFS达18.2个月（95%CI：15.1～21.3，P＜0.0001），说明原发灶手术对于改善MBC患者的生活质量和心理状态应该具有积极的作用。TBCRC013研究【34】的样本量相对较小，病情相对更稳定（伴有内脏转移者仅占47%），全身治疗更充分，HER2阳性者近85%（28/33）都进行了曲妥珠单抗治疗，因此总的疗效很可观（30个月OS均在75%以上），再加上随访时间不够长，2组的差异可能还不能显现，这些都可能是2组疗效无差异的影响因素，还需进一步观察。而MF07-01研究【35】的设计和实施均较清晰，总的伴内脏转移率为54.3%。该研究强调了手术组均需达切缘阴性、HR阳性者均行内分泌治疗、HER2阳性者行靶向治疗，2组患者的基线可比，随访时间目前最长，因此笔者认为其结果的可信度较高。 在手术时机的设计上，前两个随机对照研究【33-34】均进行了药物治疗的筛选，即对药物治疗有反应的患者再分组研究，结果未显示手术改善生存情况。MF07-01研究【35】则直接分为药物治疗和手术后再药物治疗两组以进行对照研究，两组肯定都可能含有对药物治疗反应不佳的亚群，结果显示了手术后再药物治疗组的中位生存时间明显获益（延长了9个月），似乎更说明了手术在Ⅳ期乳腺癌治疗中不可忽视的地位；另外，原发灶切除前过长的药物治疗过程可能导致体内异质性肿瘤的不一致反应，敏感的肿瘤得到抑制，而不敏感的则可能在发展甚至转移；加上细胞毒药物治疗对全身体能状况和免疫功能的抑制等，可能导致术后恢复时间延长，甚至影响全身治疗的及时跟进；同时，随着外科和相关支持技术的发展，乳腺癌原发灶和腋窝淋巴结手术后的恢复已经很快，几乎可以不影响全身治疗的时机。因此，笔者认为，对于初诊Ⅳ期乳腺癌，特别是对肿瘤性质相对较温和〔HR阳性、HER2阴性、仅有骨转移及软组织转移〕及年轻的（＜55岁）患者，应该与患者沟通后考虑及时、干净的原发灶手术治疗再配合全身治疗；另外在我国除了需要根据患者的疾病状态和全身情况选择治疗方式外，还要结合患者对疾病的认知、配合治疗能力等综合决断。 2.3 复发、转移病灶的手术切除 由于疗效比较确定，《共识》明确指出了“对于局部复发晚期乳腺癌尽可能选择根治性治疗，包括乳腺切除术、根治术联合辅助放疗或根治术联合局部加量照射”，即尽可能完全切除复发肿瘤；“不能手术切除的局部复发晚期乳腺癌，仍以全身治疗作为主要治疗手段”。 《共识》除了对于骨和脑远处转移灶的局部治疗在相应的部分进行了建议外，对于其他部位远处转移灶的局部处理没有涉及。基于乳腺癌是异质性明显的肿瘤，转移灶与曾经原发灶的分子生物学类型有可能不一样，且转移灶的控制又是保证疗效的关键，因此，对于转移灶尽可能地给予切除活检或行穿刺活检以获取生物学信息是非常有必要的。同时，在临床上还可能遇到影像学发现远处器官（如肺、肝）病灶，尤其是孤立病灶，而影像学检查无法确定其为原发还是转移灶，或者是无法确定其良恶性，此时在患者能够耐受手术的情况下，应该优先考虑手术活检，尤其是在微创外科开展得蓬蓬勃勃的今天，内镜下手术又大大地减少了手术创伤，故2014年《国际进展期乳腺癌共识》也提出对于肺或脑出现的可切除寡病灶可以考虑手术治疗【38】。另外，如果转移病灶切除能够改善患者的生存质量，患者的情况又能够耐受手术，在与患者和家属充分沟通交流的情况下，我们应该弱化或放下生存获益的考虑，进行转移病灶的局部治疗，以改善患者生活质量；此外这样不仅减轻了肿瘤负荷，手术还获得了准确的肿瘤生物学信息，对疗效还可能产生积极的影响。总之，在乳腺癌药物治疗发展迅猛的今天，肿瘤生物学信息的准确获得后所指导的精准用药，比单纯为了留下一个可测量病灶以观察药物治疗效果更重要【38】。 目前关于ABC患者手术治疗的研究结果，至少真切地向我们展示了MBC治疗不单单是肿瘤内科医生的事情，多学科协作治疗是其发展方向，且手术治疗在MBC治疗中仍然发挥着重要的作用。再有，TBCRC013研究【34】高达76%～77%的30个月OS的结果，也提示我们需要改变既往的老观念，对于MBC的治疗要摒弃“死马当活马医”的态度，认真设计治疗计划、积极应对，真正帮助患者解决问题。 3 ER阳性和（或）HER2阴性ABC治疗部分 《共识》认为，对这部分激素依赖性MBC患者使用内分泌治疗，不但可以推后解救化疗开始的时间，而且治疗期间患者的生活质量较高，因此对于大部分激素依赖性MBC患者应优先选择内分泌治疗，只有对于内分泌治疗耐药（连续3线内分泌治疗无效）、肿瘤进展快及需要快速减轻肿瘤负荷（有症状的内脏转移）的患者才应先给予化疗等更快速有效的治疗。 同时，《共识》特别提出了与《NCCN指南》一样的观点：对于ER/PR阴性MBC者中，肿瘤进展缓慢、RFS较长、单纯骨转移、单纯软组织转移等人群，也可以给予内分泌治疗，其原因有三。①上述疾病发展的临床特点提示肿瘤恶性程度相对较低，系HR阳性乳腺癌的可能性存在。②免疫组化（IHC）HR检测存在不低的假阴性率。在Viale等【39】报道的国际著名的BIG1-98研究中，将包括美国在内的几个国家检测的100多例ER阴性、PR阳性乳腺癌亚组标本送中心实验室再检测，结果显示ER的假阴性率为69%；而在1200例ER阳性、PR阴性标本中，PR的假阴性率为44%。在Allred【40】10年的会诊中，IHC检测ER和PR的假阴性率一般达30%左右。因此，分析MBC患者的临床特点，有助于我们初步判断首次HR检测假阴性的可能性，可能的话应该考虑原发灶和转移灶行HR再检测或送中心实验室复核检测。③乳腺癌是具有异质性的肿瘤，一个癌块内常常存在不同生物学行为的肿瘤细胞，因此，前期的药物治疗使敏感的肿瘤细胞被消灭或者被抑制，而不敏感的肿瘤细胞则可能出现转移进展，因而转移灶与初始治疗时原发灶检测的生物学信息可能不一致，此时应该争取对转移灶进行HR等生物学信息指标再检测，有利于提高MBC治疗的疗效和保障患者的生活质量。 关于ER阳性MBC患者内分泌治疗药物的选择在各大指南及共识中均有明确介绍，原则上对于既往内分泌治疗有效的患者〔疾病进展时间（TTP）＞6个月〕，如果疾病进展可换用不同作用机制的内分泌治疗药物。《共识》也指出，目前尚无证据支持两种内分泌药物的联合使用，以及化疗和内分泌治疗联合使用能够提高疗效，一般不建议如此使用。 对于内分泌治疗耐药的患者，Baselga等【41】于2012年在《新英格兰医学》上发表了一项Ⅲ期临床试验，该试验纳入了724例HR阳性ABC患者，所有患者在接受非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗后发生了复发或转移，将患者分为mTOR抑制剂依维莫司（EVE）＋依西美坦（EXE）和EXE＋安慰剂两组，结果EVE＋EXE组的PFS达6.9个月，高于EXE＋安慰剂组的2.8个月。法国的BOLERO-2研究【42】结果也显示，EVE＋EXE比单独EXE能显著延长HR阳性、HER2阴性绝经后ABC患者的PFS达6个月左右。虽然2012年美国和欧盟即批准EVE用于NSAI治疗失败的ABC患者，但是由于该药在中国尚未获批此适应证，同时考虑疗效改善的有限性、药物的并发症、卫生经济学考量等因素，《共识》谨慎地提出“医生应根据病情，权衡治疗可能取得的疗效和药物的不良反应、药物的可获得性及患者的意愿决定治疗的选择”。 4 HER2阳性ABC治疗部分 对于HR阴性和HER2阳性的MBC患者，较多的临床研究【43-46】已经证实曲妥珠单抗联合单药（多西他赛、紫杉醇等）化疗较单纯化疗能在多种疗效指标上获益，如：Slamon等【43】对469例HER2阳性MBC患者的治疗研究结果表明，化疗联合曲妥珠单抗组较单用化疗组在TTP、客观反应率（OR）、反应持续时间（DR）及1年内死亡率方面均获益。Di Leo等【45】开展了纳入579例ABC患者的Ⅲ期双盲随机对照试验，结果也提示紫杉醇＋拉帕替尼组较单用紫杉醇组在TTP、无事件生存（EFS）、OR和临床获益率（CBR）方面均获益。故《共识》明确推荐对于HR阴性和HER2阳性的MBC患者，应该尽早使用抗HER2治疗，当然如果不能使用抗HER2治疗者也可以选用单药或联合化疗。 虽然在2014年美国ASCO发布的《HER2阳性晚期乳腺癌系统治疗》（以下简称《ASCO-HER2指南》）中，对ER/PR阳性、HER2阳性的MBC患者没有将抗HER2作为必须的治疗手段（可以只进行内分泌治疗）【47】，但是，《共识》基于2009年JCO上发表的曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗MBC的Ⅲ期临床研究【48】和拉帕替尼联合来曲唑一线治疗MBC的临床研究【49】（结果显示联合方案较单用NSAI能取得PFS的获益），仍推荐对于HR阳性、HER2阳性的患者应尽早开始抗HER2治疗，并且抗HER2治疗联合内分泌治疗可作为MBC的一线治疗。笔者认为，虽然抗HER2治疗价格昂贵且现有临床数据存在局限性，但由于其在各期乳腺癌治疗研究中都显示了稳定的效果，且治疗的不良反应发生率相对较低、生存质量较好及在内分泌治疗过程中发生MBC再使用单纯内分泌治疗耐药的概率较大，如果患者经济能承受并且有意愿，仍建议尽早开始抗HER2治疗加二线内分泌治疗。 《共识》建议对于曲妥珠单抗治疗后复发的患者，需要鉴别是曲妥珠单抗耐药还是停用后的肿瘤复发：如果停药至复发的间隔时间＞12个月，考虑是治疗有效后的复发，依然可以继续使用曲妥珠单抗治疗；如果间隔时间≤12个月，考虑曲妥珠单抗耐药的可能性较大，建议调整靶向治疗策略，换用二线治疗。只是目前尚不明确曲妥珠单抗治疗失败后的最佳二线治疗选择，但拉帕替尼＋卡培他滨、曲妥珠单抗抗＋细胞毒药物的耦联物T-DM1、曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗、曲妥珠单抗＋拉帕替尼、曲妥珠单抗联合EVE等都是目前有一定临床研究结果支持的二线治疗方案。 虽然《ASCO-HER2指南》推荐除对紫杉类有禁忌的患者外，曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合紫杉类药物是HER2阳性MBC的一线挽救治疗方案，但本《共识》并没有就联合的细胞毒药物做相关建议，只是提出根据病情选用单药或联合化疗，或化疗与抗HER2联合治疗均可。这可能是考虑联合用药在TTP、DR、OR及OS上的获益均只有半年左右，同时联合用药的副作用更大、经济负担更重，且转移肿瘤的负荷不同及发展速度各异，由经治医生和患者共同选择个体化治疗方案，更加贴近我国现实和体现个体化原则。 5 化疗和生物治疗部分 《共识》指出：“多数MBC是不可治愈的，治疗目的是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤，减轻症状，延长肿瘤控制时间和在可能的情况下延长患者的生存时间”。化疗较内分泌治疗见效快，常用于HR阴性或者疾病发展迅速或出现内脏危象的MBC患者，如果系HR阳性患者，即使出现内脏转移，若为非发展迅速的情况通常仍首选内分泌治疗。 虽然联合化疗和单药化疗都可以使用，但《共识》建议尽量首选单药化疗，以尽量维护患者的生存质量。联合化疗建议用于病情进展迅速、存在内脏危象或者需要迅速缓解症状的患者。虽然有回顾性研究【50】表明联合化疗较单药化疗能使MBC患者在OS和TTP上均获益，仅出现白细胞计数降低，脱发、呕吐和恶心发生率增高，但其获益的绝对值并不多。此外，相关的大多数研究设计并不完善，存在选择性偏倚。Dear等【51】的荟萃分析结果显示（纳入12个研究共计2317例MBC患者）：联合化疗较单药化疗没有OS获益，只是在缓解率上有所提高。Piccart-Gebhart等【52】的荟萃分析结果也支持上述观点，同时Piccart-Gebhart等【52】还提出，在单药化疗时蒽环类的PFS似乎比紫杉类更好。所以，MBC化疗并不存在绝对标准的方案，需要个体化考虑，但从获益大小和副作用的角度考虑，对于无紫杉类耐药证据的MBC，笔者还是支持《共识》的建议优选紫杉类药物，卡培他滨、长春瑞滨及吉西他滨也是可以考虑的选择。 Rossari等【53】的荟萃分析共纳入了三期临床试验中HER2阴性的MBC患者2695例，其结果提示，联合贝伐单抗降低了30%的PFS风险，增加OR，但OS没有明显获益，但副作用方面贝伐单抗明显增加尿蛋白、高血压和心血管疾病的危险性。同时，我们还需注意的是，该药未在中国获批准用于乳腺癌治疗。 虽然《ASCO-HER2指南》建议，对于HER2阳性的乳腺癌患者，如果患者正接受HER2靶向治疗联合化疗，基于不良反应和无进展的情况，化疗可持续4～6个月（或更长）或至出现最佳疗效的时间。但是除了病变完全缓解外何谓最佳疗效难以预判，因此《共识》基于Gennari等【54】的荟萃分析显示的一线化疗时间长能够延长疾病控制时间并可能延长OS的结果，建议ABC一线化疗应持续到疾病进展或发生不可耐受的毒性时（但不可耐受的毒性应由患者及医生共同决定，而非医生一方决定）；但是维持治疗一般选用有效方案中的一种药物进行，也可以换用口服化疗药物如卡培他滨。笔者认为，对于MBC患者，由于化疗副作用较大、费用较高，同时患者生存质量较差，而此时的目的主要为延缓疾病进展、改善生存质量，所以化疗的时间除了考虑疗效和耐受性外，重要的还应尊重患者的意愿。 6 骨转移部分 因为乳腺癌骨转移的风险较高，《共识》认为可以考虑把排除骨转移的临床检查作为常规检查项目。放射性核素全身骨扫描是初步诊断骨转移的筛查方法，但放射性核素的局部浓聚并不仅见于骨转移病变，确诊仍需要X射线、MRI及CT扫描，必要时还可考虑骨活检。《共识》指出，骨转移治疗的主要目标是：“恢复功能，改善生活质量；控制肿瘤进展，延长生存期；预防及治疗骨相关事件（SRE）”。同时《共识》也定义了SRE，包括病理性骨折、脊髓压迫、针对骨转移的放疗和手术，部分文献还包括高钙血症。 《共识》认为，骨转移的治疗应以全身治疗（化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗）为主，骨调节剂可以预防和治疗SRE，也是其治疗的基本用药，推荐双膦酸盐和地诺单抗。双膦酸盐在发生骨转移后无骨痛的时候即应尽早使用，无论病情是否进展，建议一直使用至不能耐受或一般情况显著下降时。但是双膦酸盐和地诺单抗均可能引起下颌骨坏死（约3%）【55】，使用时间越长发生概率越高，因此使用前应进行牙科检查并在治疗期间避免牙科手术，同时加强血钙、磷及镁的检测。目前循证医学【56】提示3～4周1次4mg唑来膦酸持续使用2年是有效和安全的，而且在病变较长期、稳定的情况下还可延长双膦酸盐的使用间期，以减少下颌骨坏死的发生。 评价骨转移灶对治疗的疗效反应时，鉴别成骨性骨转移和骨转移灶的修复比较困难，《共识》指出CT扫描加骨窗是目前最佳手段。如果患者怀疑出现脊髓受压的症状，MRI是首选检查方法，并建议较为积极的处理（手术减压或放疗）。 7 脑转移部分 乳腺癌是仅次于肺癌的较易发生脑转移的实体肿瘤，其中脑膜转移概率位于第1位【57】。文献【57】显示有15%的ABC可发生中枢神经系统转移。 由于器官功能的特殊性和血脑屏障对药物疗效的影响，脑转移是乳腺癌转移治疗中最强调局部治疗的一种远处转移，局部治疗是整个脑转移治疗的基础。《共识》建议的治疗基本原则是“根据患者的一般情况、颅外病灶的控制情况及脑转移灶的数目和部位选择合理的局部治疗（手术和放疗）和支持治疗，并在此基础上根据原发肿瘤的分子分型和既往抗肿瘤全身治疗情况选择合理的全身治疗”。放疗仍然是乳腺癌脑转移的标准治疗。全脑的放疗能破坏血-脑屏障，有利于药物进入脑肿瘤内发挥治疗作用，所以从全身治疗中获益的可能性更大。拉帕替尼是更易透过血脑屏障的药物，对于没有接受脑放疗的患者，Ⅱ期临床试验【58】结果提示，拉帕替尼联合卡培他滨治疗的客观有效率为65.9%，中位PFS达5.5个月，结合后期挽救性放疗，最终全组的中位生存时间为17个月，对于HER2阳性的脑转移患者这无疑是一个值得考虑的治疗方案。 8 男性转移性乳腺癌指南 以前的ABC指南均无男性MBC的报道，《共识》专门列出一章进行了相关的介绍。但是，男性MBC由于发病率低，没有相关的随机对照研究结果来指导治疗，所有数据均来自回顾性分析，其治疗策略均借鉴女性乳腺癌，故无更多的认识分享。总之，虽然《共识》某些部分轮廓性较强且关于局部治疗等多学科协作治疗的内容较少，但该《共识》是我国第1个也是国际上为数不多的专门针对MBC的诊治指南，具有开创性。同时该《共识》是建立在现有循证医学证据基础上、并结合我国患者的情况和国情而制定的，为我国乳腺科医师更规范地治疗MBC提供了一个良好的指引。随着MBC相关基础和临床研究的深入，定会有更多高质量的数据来修正和完善《共识》，甚至带给我们理念上的更新，使之成为乳腺癌患者的福音。 参考文献
原文参见：中国普外基础与临床杂志. 2016;23(9):1029-1036. |
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