|
158. 冻干粉针车间的设计中，洗瓶、轧盖的人员通道是否要单独设置？（FL1）
答：如轧盖和洗瓶均设在D级区，进D级区的人员没有必要单独设置，但功能间应分开设置，避免互相干扰。
159. ORABS产品传送带出口及废弃物出口，是否需在ORABS外侧加层流保护？（FL1）
答：无菌生产的ORABS，在人员站的部位，因在开机前需要调试，在发生故障时需人工干预，因此，此位置一般也安装单向流。在B级区传送带出口以外如为C级区，不再设单向流保护；废弃物出口应在清场结束时（无产品生产时）处理，废弃物的传出需通过物料气锁。
160. 若无菌灌装设备的传送带在A级与B级之间进行了穿越，这与附录1第36条规定：“除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。”是否相违背？灌装密封后的产品由B级区进入包装区时，穿墙处如何防护才能保护B级区？（FL1）
答：所提的问题脱离了一个关键要素，即产品是否完成了最终密封，而离开了这个大的前提，谈A级与B级之间的所谓传输是没有意义的。我们知道，隧道式灭菌设备分为三段，预热、去热原、冷却，这三段的传输带是不断被干热灭菌的，它有三个独立的风机组。隧道式灭菌器是由D级进B级的，这与A和B之间的所谓穿越不能相提并论的。另需注意，A级区内不直接接触产品的表面也只能消毒，不可能灭菌，当产品没有完全密封时，传送带一直处于A级保护之下，所提问题的风险在哪里？
灌装并密封后的产品由B级区进入外包区时通常要局部保护（类似A级送风），在国际上，一般控制区没有A级送风的提法，因此采用了ISPE中“局部保护”来表述。不同的产品及设备，风险各不相同，不要简单地用一种技术手段去包括所有的操作，换言之，应通过验证，用数据说话。
161. 2010版GMP—附录1中第77条款规定“熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。”在“药品GMP指南—无菌药品”中指出“限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用的尚不普遍，国际上普遍接受基于容器密封系统设计—密封组件生产—密封完成—密封完整性验证的质量保证过程，以证明成品的密封性。”那么对于使用BFS设备灌装的滴眼剂及使用铝塑复合管包装的眼用凝胶产品，可不必执行100%检漏的要求，只按要求进行相应的验证即可，这么做是否可行？（FL1-77）
答：在培养基灵敏度试验中，要接种5种至6种药典规定的标准菌，其中，有的是致病菌，有的是非致病菌。因此，建议采用生物安全柜，这样同时解决了阳性接种污染风险和从事灵敏度试验人员的安全问题。
162. 2010版GMP—附录1中第79条款规定：“应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法……”，那么对于滴眼剂产品是否必须进行100%澄明度检查（或灯检）？
答：原则上说，滴眼剂也是100%检漏的；有的品种是浑悬剂，不是澄清液，此情况下，也有必要对产品的外观缺陷作目检。
163. 2010版GMP关于 除菌过滤的相关问题：（FL1-75）
（1）在新建的生产线上，有多个产品都是采用除菌过滤来保证产品的无菌特性，是否要求每个产品的除菌过滤工艺都通过验证？
答：不同产品的除菌过滤工艺，均应通过验证。
（2）2010版GMP对于除菌过滤器使用次数是否有规定？
答：规范规定一个工作日内使用，否则应通过验证，过滤次数应通过验证确定。
（3）2010版GMP—附录1中第75条中的第（2）款规定：“应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。”如何理解“尽可能接近灌装点”？距离多少为宜？第二只过滤器与第一只过滤器空间关系如何？若产品只能在中间步骤对每种物料进行无菌处理或除菌过滤，成品无法进行终端除菌过滤。该如何处理？
答：距离多少这宜，应根据生产线情况由企业自行确定。这二只过滤器通常是串联的关系（In series）。如产品C由中间产品A及中间产品B分别除菌过滤后制备，则A及B均应遵循规范75条（2）的原则。
164. 若产品的配制中需要使用活性炭（申报工艺要求），配制环境为C级，那么活性炭的称量是否也需在C级背景下完成？（FL1）
答：在C级完成。
165. 2010版GMP对无菌检验背景环境要求何种级别？（FL1）
答：应为B级。理由：WHO GMP附录2为 药品微生物实验室规范，要求无菌检查的背景为B级，我国规范无菌药品附录规定无菌药品生产为B+A，如果无菌检查的背景比生产区差，那么，无菌检查的假阳性风险增加，将给无菌检查结果的判断带来许多难以想象麻烦，或将符合要求的产品判为不合格，报废产品。
166. 注射用水的循环管路中，需要使用冷水的用水点，对于冷用水点是集中设置使用一个冷却器，还是必须单点配置冷却器，是否有具体要求?（FL1）
答：如何设置，可由企业根据自己的实际情况确定。在此，ISPE有一些原则，应予关注，有多个冷注射用水使用点并采用集中设置的换热器时，在最后一个用水点后，通常采用一个集中式换热器，将管路中的水再加热到70℃以上，强化微生物控制的措施。参见ISPE 2001 第4卷水及蒸汽系统。
167. 对于A/B级区使用的无菌乙醇消毒液，其配制环境、除菌滤芯灭菌、完整性测试、滤芯使用次数都有何具体要求？配制环境需防爆？（FL1）
答：滤芯除菌过滤的要求与药液相同，配制环境可在D级或C级。由于稀释的消毒剂不宜长期存放，因此，配制量不宜过大，这样也就避免了防爆问题。
168. 小容量注射剂培养基模拟灌装，最大批量为25000支，企业希望灌5000支培养基，其他灌注射用水，培养基按前中后灌装可以吗？另，灌装后可按公司制剂产品中最低FO值灭菌吗？（FL1-47）
答：培养基灌装的合格标准国际上已达成共识，通俗地说，即是万分之一，因此，灌装5000支偏少了，建议超过1万支，以使模拟灌装有更好的代表性。其它灌装水，灌装水有什么实际意义？你是想将这些水全部除菌过滤，再作无菌检查？须知，这种量大的无菌检查的操作，其污染风险较大，此方法不宜采用。如果经过多次或多年的试验结果表明，无菌生产的无菌保证水平很高，你每次5000 ~6000支均能做到零污染，那么灌装数量可适当减少，但不宜低于5000支。
灌装后不宜按制剂最低Fo去灭菌已灌装的模拟品，然后再培养计数，因为孢子只是在不利于生长的条件下才形成，我们生产环境或人员操作所致的污染菌，基本全是营养态菌/生长态菌，巴氏消毒就将它们杀灭了，你的零污染，并不能说明你的无菌工艺水平很高，产品没有受到过污染。
这是一个有研究价值的问题，你可以做一些灭菌试验，只将污染品收集起来，分离，接种至新的培养基中，作一次流通蒸汽灭菌，再来培养，看培养的结果。它能从反面说明流通蒸汽灭菌的必要性和有效性：一、流通蒸汽灭菌不能取消；二、有流通蒸汽灭菌的无菌生产工艺，与无流通蒸汽灭菌无菌生产工艺，二者风险不同；三、流通蒸汽灭菌，提高了无菌生产的无菌保证水平，也许能达到低于10万~百万分之一的水平。这正是人们所期望达到的目标。
169. 隧道热风循环灭菌烘箱，各段的差压应怎么控制，预热段，高温段1，高温段2，冷却段1，冷却段2，预热段与洗瓶机连接，冷却段2与灌装机连接。灌装室为B级区，洗瓶室为C级区？（FL1-72）
答：隧道灭菌器有三个独立的风机组，预热段设小的抽湿风机，其独立的循环风机的送风速度在0.6米/秒左右；干热灭菌段的风速可高达1米/秒（不加热时）；冷却段，送风速度与预热段相近，总体上希望能形成2.5的正压，且高温段的已灭菌的空气与无菌间的空气间不发生交叉。三个机组的高效过滤器二侧，均设单独的压差表。此设备带自控系统，在一定范围B级与相邻区压差的变化，不影响隧道灭菌器的功能。设备示意图如下： 
从图可以看出，在运行中，传送带始终处于连续的被灭菌状态。
其它技术性太强的问题，参见产品说明书。
170. 灭菌柜验证(湿热和干热)，验证过程中一定有冷点吗? 做了几次，冷点不确定，是设备的问题还是方法的问题? （ FL1）
答：灭菌设备及装载方式不同，冷点可能不同，水浴式灭菌柜相对固定，设计及安装良好的喷淋灭菌柜在适当的装载条件下，可能找不到明确的冷点；但不良的设计及安装可能导致热分布差的情况；SAM灭菌柜也存在同类问题。
脉动真空灭菌柜的冷点在冷凝水的排放口及装载中最容易包藏空气的部位（空气的存在严重阻碍了蒸汽的相变，从而使被灭菌装载升温缓慢）；
总体说来，干热灭菌的温度分布的均匀性总比湿热灭菌柜要差。隧道灭菌器及箱式干热灭菌柜均设有导流器，来改善设备运行中的热分布状态，然而，不同的装载方式对热分布总有较大的影响，尤其是箱式干热灭菌柜。
因此，在验证中，应将装载方式作为灭菌程序的组成部分记录在案，不得随意更改。装载方式的变化或公用介质的波动有可能导致温度分布的变化，在形式上看是冷点不确定。
由于灭菌设备种类很多，工作机理也不完全相同，导致灭菌柜冷点的原因需要根据具体情况通过试验确定。 171. 大容量注射剂药液配制后的过滤，是否必须采用0.22um的过滤器？（FL1）
答：与无菌生产（aseptic processing）不同，所有大容量注射剂，均应是最终灭菌产品，过滤药液的目的是降低生物负荷的水平，因此，可采用0.45um，也可采用0.22um的过滤器过滤药液，产品的无菌保证要求是通过灭菌（而不是过滤）实现的。
172. 无菌药品生产中，人员更衣室，是否必须采用进出分开的原则？（FL-30）
答：更衣室的设定也考虑了风险，对无菌生产的B+A区而言，有条件时，尽可能采用进出分开设置的办法。新建企业基本都采用了这种方式，这样设置的优点在于人员出B+A区脱衣时，他们会脱落头发、皮肤屑等，再次进入无菌操作区时，又重新更已灭菌的无菌衣，但不会将自己的脱落物再带入无菌区，由此降低了污染的风险，换言之，进、出道分开为降低风险提供了有利条件。（参见：规范附录30条….必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置）。
可最终灭菌的产品，无进出分开设置的要求。
173. 滴眼剂瓶有无经济，可行性高联动灭菌方法？（FL1）
答：滴眼剂无菌要求按照无菌制剂要求，目前没有听说有合适的连续灭菌设备，批次灭菌方式的设备有环氧乙烷灭菌，汽化过氧化氢灭菌。
174. 小容量注射剂灌封后，由Ｂ级向一般区，是否需Ｂ级缓冲？（FL1）
答：不需要设单独的送风缓冲夹道，通常可设简单局部“A级保护”，以有利于隧道灭菌柜压差的控制。
175. 小容量注射液联动线验证，是否任何规格安瓿都要做？（FL1）
答：规格不同，模具不同，运行速度不同，原则上均应分别验证。
176. 冻干机清洗机（西林瓶）可否纯化水？（FL1）
答：无菌操作区是不应引入微生物的，纯化水中的微生物指标为100个菌/ml，建议用注射用水清洗。
177. 对百级层流的保护可否用风帘？A级区下有人员操作的情况下如何进行有效控制？无菌区是否需要将A级区与B级背景有效隔开，以保证百级层流风向？（FL-1-9）
答：1、除生物安全柜以外，通常不可以，因为国内外尚无这样的技术手段，用于实际生产。
2、人员有时进A区是不可避免的，这是国内的装备情况决定的，对策：强化对人员的培训，另要看气流方向，有无明显导致污染产品的风险（FL-1-33条）
3、用上垂帘就是进步了，现还有许多人员不懂，将高效送风视作单向流，98版一直就是这样掌握的。 178. 对在线粒子监测装置有哪些要求？（FL-1-10）
答：指示对被保护品的有效保护，但不得干扰操作。 179. 隔离手套系统检漏试验怎么做？（FL1-16）
答：有专门技术，可以查阅。 180. C级区的主要操作间（如：灌装间）可否设置地漏？（FL1-29）
答：完全可以，而且必不可少，否则你的SIP及CIP如何做？ 181. 水针、大输液车间做工艺验证是否需要做培养基模拟灌装试验？“培养基灌装的数量应当足以保证评价的有效性”，多少数量为宜，冻干粉针车间现生产批量为46000支/批，培养基验证的批量应订为多少？（FL1-47）
答：1、完全不需要。所提问题尚缺乏基础知识。
2、通常要考虑批次量，批次量小了，全部不得长菌；超过了，则一般应接近批次量，或可低一些，不要求一定是全批次量，这还是要看系统和以前的做的结果来定。
182. “应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响”，这一点如何做到？（FL1-48）
答：生产时不验证，验证时不生产；
以培养基试验为例，你多取了环境的微生物样品（表面样），将培养基处理得不干净，成了长菌的良好条件，这种事就应避免。 183. “应当根据所灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控”，生产过程中是否需要监控，还是做工艺验证即可？（FL1-58）
答：这是日常监控的内容，也是灭菌基本理论的基础内容，不做是不合理的，看一下计算公式即可，见2003年的药品生产验证指南第三章。
184. 在无菌生产中，工器具的灭菌可否采用流通蒸汽？（FL-61）
答：原则上说，接触产品的不可以，而不接触产品的小车，用消毒剂就可以了。一句话，视风险而定。
185. 所有灭菌的工器具都需要进行包扎吗？如：配制桶、管道等。（FL1-61）
答：一般均需包轧，主要是因为灭菌后，通常有一个B级的工艺走廊，包轧是避免污染的措施。
186. “应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。” 小容量注射剂的冷却水循环利用时是否要经过处理？（FL1-71（四）
答：小容量注射剂的冷却水虽然不要求无菌，但应有适当控制，例如达到以纯化水的微生物标准。循环利用应从化学（如过多破损）和微生物角度上去作风险评估。
187. 在对工器具进行灭菌时是否需要验证其装载方式？（FL1-71（二）
答：当然，这是灭菌程序中必须规定的内容，起码的常识。
188. “同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。” 过滤器验证都需做哪些具体项目，此处的时限如何理解（是每批还是每班）？（FL1-75）
答：通常可以每班，甚至每天，当然也要根据风险评估来定。
189. 冻干粉针的轧盖室（A/C）与缓冲室(C级)、走廊（C级）这三个房间压差如何设计？(FL1-13)
答：现有专门的轧盖机，设单独的抽风，保持相对负压；轧盖间稍有负压即可（走廊稍有正压）。同一区内，不需要设压差表。这类微粒如不在产品暴露的A区，形不成什么大的风险。活性炭的微粒要多得多，它污染了谁？你不是要将它加到产品中去处理吗？有什么污染可言。
190. 如何将灭菌监控探头至于冷点，而不影响操作？一套监控探头、一套记录采用双芯探头是否合适？(FL1-71(一)
答：先要做热分布，然后做热穿透试验才能定，隧道灭菌柜的探头是不能放在产品中的，根本没有什么影响。其它也有办法，那需通过对照试验实现。
191. 层流车是否按相应洁净级别进行监控？（FL1）
答：需要。
192. 在线监测如悬浮粒子监控除了分装过程，其他如准备、清场过程是否也要监控？（FL1-11）
答：准备时可能需要，生产操作时要，但清场时完全不需要。
193. 车间洁净级别变化如AB级变化做验证，是算首次验证还是只做重复验证？（FL1-9）
答：题目没有限定条件，不好直接回答。如AB级的厂房或设备有大的改动，当然就需要再验证了。
194. 对于水针联动线洗瓶连续进瓶（利用传送带），灌封连续出瓶应该如何设计？是否必须设置气锁（缓冲间）？如何控制？（FL1-13）
答：可最终灭菌产品与非最终灭菌产品的风险不同，设置也不同。
灭菌程序Fo大于8的产品，属最终灭菌产品，一般可在C+A实现灌装，并完成密封。由于C级对灭菌区保持比较高的压差，从C级区往灭菌柜不再设气锁或送风夹道。
对非最终灭菌产品而言，也有多种不同的方式处理。通常的做法是在B+A灌装，但轧盖则可在C+A或D+A完成，此时，均有单向流保护；不需要轧盖的安瓿，可在产品出B级区至接受区位置设一小的类似单向流的设置，这样的设置有助于隧道灭菌区的稳定运行（B至D压差过大时，影响隧道灭菌器高温的保持），并有利于防止倒瓶。
195. 水针配药系统，如果使用在线称量（在线称重），如何定容（确定配制量或配制体积）？（FL1）
答：首先须对称重系统进行校准，然后通过验证，每个品种均应做比重的测试，以使产品符合注册批准的要求。经验证确定相关参数（温度、总体积等）后，不一定每批设药液比重测试的中间控制项目。
196. 无菌制剂的液体过滤的相容性及微生物挑战可否在第三方做，对第三方的要求是什么？国内哪家机构有资质？国外（如颇尔、密理博）可以吗？（FL1）
答：相容性试验应在研发阶段完成，由于历史原因而没有做过此试验的，应设法补做。微生物挑战试验，可委托颇尔、密理博等公司作。如是产品相同，有现成资料，由这类公司供货时，他们所提供的相应证明，即可予以认可。
197. 对于软包装的大容量注射剂灭菌所用蒸汽，如果选用非纯蒸汽，除了考虑锅炉的添加剂和产品的密封完整性外，还需考虑哪些因素？（FL1）
答：为了减少蒸汽及其冷凝水对碳钢管路的腐蚀，工业蒸汽的冷凝水是碱性的，pH约在10左右。灭菌过程中，聚合物之间的间距有可能比常温下增大近千倍，因此尽管容器是密封，仍应在研发阶段考察工业蒸汽添加物对产品的影响。
198. 目前的软包装大容量注射剂有无有效的在线检漏方法？（FL1）
答：国内尚没有适当的在线监测仪器。
199. 任何设备均需用机油进行润滑，对于存放在B级区的设备如何进行润滑？润滑的机油如何进行灭菌？（FL1）
答：与产品直接接触的设备需要灭菌，例如注射用水的泵，是以注射用水作为润滑剂的，不必另行加其它润滑油；许多带下搅拌的配液罐，也不加润滑剂，设计加工好的磁力搅拌器，在运行过程中，转子与定子之间几乎是没有接触的。
所提问题没有指明什么设备，原则上，我们应避免质量风险管理的误区，即将风险理想化，将零风险作为生产运行的实际目标。在PDA TR54号报告（药品及生产制品生产的风险管理）中，有一个定义，称之为“合理接受限”，需要兼顾风险可接受的水平及经济的可行性。英文为ALARP，即As Low As Reasonably Practicable ，含义是合理降低风险，措施切合实际。如果设备与产品完全不接触，那么，就没有必要考虑它的“无菌特性”和所谓灭菌的问题。
200. 无菌检验时，是否需要动态监测浮游菌？（FL1）
答：规范对此不作呆板的规定，检验与生产运行情况有所区别，原则上讲，测试不得干扰操作。为了监控无菌检查的环境状况，可采用动态测试法，但不一定是每次试验均要同时测试浮游菌，沉降菌、表面微生物等。企业应制订环境监测计划，保证无菌检查的环境受控。
201. 新版GMP附录一中洁净级别划分，对于大容量注射剂风险低的可以在C级区灌装，如何理解“低风险”？（FL1-13）
答：没有确切的定义，原则上说，装量较小，灌装口较小，有抑菌或抗生素类产品就属于这种低风险的类型。
202. 对于空气净化系统，如果HAVC因故障停机，必须证明其符合洁净要求后才能继续生产。（FL1） 此要求仅针对B+A，还是B+A和C+A都适用，或适用于所有级别？
答：原则上是这样，在实际掌握上，要考虑风险情况，如停机时间及所生产品种的类型，就非最终灭菌的产品，还要看产品是否可流通蒸汽灭菌或对微生物有抑制作用。不管哪种情况，都应测试，证明达到规定要求后再恢复生产。在故障期间生产的产品，应与正常条件生产的产品分开，经风险评估后再作处理。
1）那么如因突然停电而非HVAC故障停机，是否属于此范畴？
答：是的。故障往往是突然的，不会是计划的。如是计划中的电源切换，则应避免在切换期间生产产品。
2）如果所有停机均需要证明合格后再生产，那验证自净时间对于实际工作的指导意义是什么？
答：首先要明确自净时间的概念，它是指0.5μm悬浮粒子下降2个对数单位所需的时间。例如，当换气次数为20次/时，从1万级到100级大概需要21分钟；当换气次数为30次/时，只需要9分钟。在单向流条件下，几乎瞬间能恢复洁净度，因此，单向流是不能随意忽视甚至取消的。在单向流保护区，换气次数约达650次/时，由于动静态均为100级，如不考虑调试，每更换一个体积所需时间约为5秒钟。ISPE的HVAC指南-2009，P257页。ISPE的指南还提到，自净时间比换气次数更能体现系统的净化能力。在实际产品生产或试车过程中，积累一些数据，有益于对风险作出适当的判断。
203. 请介绍粉针剂车间消毒液残留的检测频率及方法。（FL1）
答：这与产品特性、生产的负荷（只是一班，或三班四运转？）、品种的更换以及工艺除尘的能力、清场及清洁的方法相关。GMP并不作具体的规定，企业应以防止交叉污染为目标，自行确定。技术性参考资料：PDA TR 29-1998（清洁验证）。
204. 关于大输液可见异物的问题，我们在生产过程中应怎样做风险控制及评估？（FL1）
答：这要看你的工艺情况，无非是将可能导致可见异物的各种因素列出，然后根据你的生产经验，将出现的概率及后果的严重性（如不符合药典标准）等排列、分级，最后计算风险排列指数，找出主要矛盾，落实相应措施。可参考PDA TR54质量风险管理在药品及生物制品中的应用。
应当指出，不少人往往希望找到一块母板，模仿办理，这不是科学的思维方式，我们需要消除这一误解。正如外国专家来华多次强调的那样，RM does NOT provide the solution but the way to reach the correct solution风险管理并不提供具体的解决方案，但为获得正确的解决方案给出方向及思路，换言之，质量风险管理能够促进工艺管理、质量管理及知识管理。
205. 大容量注射剂灭菌柜“超大”如何界定？（FL1）
答：没有具体的规定。然而，从管理程序上说，作为无菌药品关键设备的灭菌柜，企业必须提出URS，而制造商应按URS的要求来加工，然后还有FAT（Factory Acceptance Testing）的工厂测试。灭菌柜大了，相应条件跟不上，制造商的压缩空气及蒸汽的供汽能力不足等薄弱环节，造成了URS由制造商代办，确认方案及验证方案草案均由制造商代办，FAT也不做等局面，再加仿制国外设备时，对设计的内涵了解不深等，均会带来质量的风险。这些问题，国家局已注意到了，正在逐步扭转。
206. 最终灭菌大输液产品，C级中A级灌装环境是否需要在线检测尘埃粒子？（FL1）
答：法规并无此要求。微粒的在线连续检测是针对非最终灭菌产品而言的。大容量注射剂属最终灭菌产品，不属这一范围。
207. 非无菌药品变成无菌药品，由此增加原料的灭菌：（FL1）
1）报补充申请？时限（GMP认证）不够
答：此题不属GMP的范围。
2）BFS设备，国外连续灌装5-7天，国内允许这样做吗？
答：GMP没有技术性规定，企业如果要这样做，需要用数据来证明它的合理性。
208. 安瓿瓶检漏现流行高压电弧检漏，而色水检漏存在风险，但电弧检漏同样存在漏检的风险，生产不同产品时，这两种方式如何选择？（FL1）
答：确实存在这种情况，当药液是完全的澄清液时，我国现行药典规定的目检也不是以零风险作为限度标准；当稍带颜色时，检出率会低一些；当药液颜色较深时，尽管灯检的照明调节到4000 lux，用色水检漏就很困难了。此时，可取数百支注射用水作为替代品，进行目检，达到药典规定的限度标准，再用高压电弧法测试，达到不低于药典要求的检出水平，那么，就可用电弧法替代药典方法进行测试；当药液是混悬剂时，也可采用类似方式处理。
209. 非最终灭菌的中药产品灌封工序的充氮保护管路是否需要每批灭菌？（FL1）
答：气体过滤器及此后的软管应灭菌，但处于除菌过滤前端的管路，不需要灭菌/消毒；当连续生产时，如有适当的措施能防止污染，不一定需要每批将充氮保护除菌过滤器灭菌。
210. 粉针剂物料的转运模式有哪几种？（FL1-13）
答：密闭容器，进入无菌生产区前要消毒。消毒方式可用传统的紫外+擦拭法，更好的方法是采用双扉VHP灭菌形式，但要特别注意粉针剂原料桶本身的密封性问题，防止灭菌过程中造成产品的氧化。
211. 大输液灌装区为C+A级，动态监测悬浮粒子与微生物时，几乎很难有合格的情况，请问C+A级区域的环境监测到底如何制订其动态监测标准？（FL1-13）
答：大容量注射剂为最终灭菌产品，单向流是局部保护，降低生物负荷及微粒污染的概念，并不是保证“无菌状态”的硬件要求，换言之，无菌药品附录B+A的要求并不适用于大容量注射剂。
212. 输液A级层流下悬浮粒子、浮游菌、沉降菌需动态实时监控？（FL1-13）
答：大容量注射剂为最终灭菌产品，风险与无菌生产的品种有很大区别，悬浮粒子不需连续监控；浮游菌、沉降菌则需定期监控。
213. 灭菌冷却过程中为了维持瓶内外压力平衡，需补充压缩空气，请问此使用点的压缩空气是否需要除菌过滤？（FL1-75）
答：为了避免已灭菌产品被再次污染，补充的压缩空气应经除菌过滤。
214. 小容量注射剂灭菌柜PT100控制探头，由于不方便放置于安瓿瓶中，故在热穿透试验中，某区域会不定时出现在灭菌开始后1-2分钟才升至灭菌温度点，而在降温过程中该点延时不超1分钟，在不影响产品质量的前提下，能否将灭菌时间适当延长？（FL1）
答：你所提的问题并没有说明灭菌的方式，是过热水灭菌还是蒸汽灭菌，也没有说明具体品种和规格，因此，只能作一些原则性的说明。
不管采用什么方式灭菌，你所提到的情况是很正常的，在升温阶段，腔室温度肯定会高于装载中的温度，而在冷却阶段，则正好相反。在蒸汽灭菌中将装载达到设定温度所需的时间称作“平衡时间”，通常在15-30秒之间；过热水灭菌时，这个时间差会更大。灭菌时间如何掌握，很大程度上取决于你的产品。说得原则一点，装载的低温点要保证无菌，高温点的Fo要保证在产品有效期内各项指标符合法定标准（特别要注意有毒降解产物是否超标）。在此先决条件下，灭菌时间可适当延长。
参考资料：PDA TR No 1湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控
2007年增补，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护。 (待续四) 
|
