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徐兵河 北京协和医学院肿瘤医院 中国医学科学院肿瘤医院 国家癌症中心 乳腺癌已经成为我国女性最常见的恶性肿瘤，我国乳腺癌患者的治疗涉及乳腺外科、普通外科、肿瘤内科、放疗科等很多科室，甚至一些中医科、妇幼保健院的医生也收治乳腺癌患者。全国各地乳腺癌的治疗水平和治疗效果相差甚大，究其原因，与治疗不规范有关。规范乳腺癌的治疗，是亟待解决的问题。 1 乳腺癌规范化治疗的原则 1.1 综合治疗与个体化治疗 乳腺癌的综合治疗已成为临床医生的共识。个体化治疗就是在综合治疗的基础上，根据肿瘤的不同病理及分子生物学特点、病期、病情及患者的全身状况，对每个患者“量体裁衣”，制定出个体化的治疗方案，在获得最佳疗效的同时，尽可能减少治疗带来的不良反应，提高生活质量，节约卫生资源。 1.2 各期乳腺癌规范化治疗 1.2.1 原位癌 原位癌是临床分期为0期的乳腺肿瘤。根据不同的组织学起源，乳腺原位癌分为小叶原位癌（LCIS）和导管原位癌（DCIS）。两者的组织形态学和生物学行为明显不同，治疗策略也有差别。由于对LCIS的自然病史还不清楚，最为适当的治疗手段仍在探索中。DCIS属于局限性疾病，主要采取局部治疗措施。其实，对同类型的DCIS治疗方法不同时，远期疗效却类似。局部切除＋全乳放疗是目前最常用的治疗方案。 1.2.2 浸润癌 浸润癌又分为可手术治疗（临床分期Ⅰ、Ⅱ期和T3N1M0）的局部浸润性癌和不可手术的局部晚期乳腺癌（除了T3N1M0以外的临床ⅢA、ⅢB、ⅢC期的乳腺癌）。对不可手术的局部晚期乳腺癌，可采用含蒽环类和含紫杉类的方案进行术前化疗，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性则联合抗HER2药物治疗。术前化疗结束后的局部治疗包括：①全乳切除＋腋窝淋巴结清除＋放疗±延迟的乳房重建；局部晚期患者术后局部复发风险高，必须行包括胸壁（或乳腺）内乳区和锁骨上淋巴引流区的放疗。②姑息性放疗：对新辅助化疗期间病情进展者，可采用姑息性放疗以增强局部控制。 1.3 局部与全身并重的原则 乳腺癌是一种全身性疾病，治疗时应注意合理安排局部治疗和全身治疗。局部复发的治疗方法有手术和放疗，远处播散的治疗方法有化疗、内分泌治疗和生物治疗。治疗手段的选择应建立在对个体临床资料全面评估及对预后分析的基础上。全乳切除术患者局部复发时，如果能行局部治疗，应再次手术切除或对局部区域放疗。保留乳房术后局部复发患者应做全乳切除术。上述患者在完成局部治疗后，应考虑全身药物治疗。全身病变应根据具体情况选择化疗或内分泌治疗。但对某些特殊部位的转移，如脑转移、骨转移、脊髓压迫等仍以放疗为首选，其他一些部位的转移有时也需要作姑息放疗。随着乳腺癌分子生物学研究的不断深入，对乳腺癌的认识越来越深。研究发现，乳腺癌并非单一疾病，而是由不同亚型组成的一组疾病，也就是说，乳腺癌存在不同的分子亚型。根据乳腺癌分子分型指导乳腺癌的治疗，有助于提高乳腺癌的全身治疗效果。 2 分子分型与个体化治疗 目前根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2、增殖细胞核抗原（Ki67指数）等4种免疫组织化学结果将乳腺癌分为4种亚型：管腔A型（管腔A型）、管腔B型（管腔B型）、HER2过表达型以及三阴性乳腺癌（TNBC）。不同乳腺癌亚型的预后存在明显差异。临床实际工作中，我们应根据乳腺癌患者的分子亚型选择不同的治疗策略【1-2】。 3 激素受体阳性乳腺癌 激素受体阳性乳腺癌有两种类型，即管腔A型和管腔B型。管腔A型乳腺癌ER和（或）PR阳性，Ki67＜14.0%。该类型乳腺癌一般发展相对缓慢，对内分泌治疗敏感，除了少数合并淋巴结转移数目较多、核分级较高、脉管瘤栓等高危险因素的患者需要化疗以外，术后一般建议单用内分泌药物治疗。管腔B型又分为两种，一种是ER和（或）PR阳性，HER2阴性，Ki6714.0%≥，建议给予内分泌治疗±化疗。另一种是ER和（或）PR阳性，HER2阳性，无论Ki67的值是多少，一般应考虑化疗＋抗HER2治疗＋内分泌治疗。 近40年来，激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗药物有了很大的发展，从1977年的他莫昔芬（TAM）等选择性雌激素受体调节剂（SERM）到90年代的三代芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，2002年开始使用氟维司群，2012年以后开始出现针对内分泌抵抗的靶向治疗【3-7】。总结辅助内分泌治疗的临床研究发现，ER阳性患者在5年或更长时间的治疗下，能够带来长期的生存获益，15年无病生存（DFS）绝对获益达到13.2%，降低复发风险39.0%，降低死亡风险30.0%【3】。 对于激素受体阳性早期乳腺癌患者的治疗选择，最受关注的问题包括：①TAM辅助治疗是否需要将疗程从5年延长到10年，ATLAS、aTTom研究数据已从临床实践上给予了肯定的回答【8-9】。两项临床试验的结果均证实，10年TAM治疗能够降低乳腺癌复发率和死亡率，特别是对高危患者。②绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者是否要行卵巢功能抑制（OFS），以及是否加用AI，在2015年圣加仑（St.Gallen）共识专家投票中，多数专家支持对于年龄＜35岁、累及≥4枚淋巴结的患者可加用OFS，对于化疗后仍处于绝经前以及病理分级为Ⅲ级的患者，60.0%～80.0%专家支持选择OFS。对于选择OFS后，联合AI还是TAM，考虑到临床获益与不良反应等问题，专家更倾向于在4枚及以上淋巴结转移和具有其他高危因素的患者中采用OFS＋AI。③绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗是否选择AI。目前，通过ATAC、BIG1-98和IES031等几项大规模多中心临床试验已形成的共识是：对于绝经后ER阳性乳腺癌患者，AI较TAM更为安全有效。对于激素受体阳性晚期乳腺癌患者，FIRST等几项临床研究结果提示，联合、优化用药方案和新的药物能够延长晚期患者的生存。目前，这类人群普遍的内分泌治疗策略是：一线单用非甾体类AI，或联合方案阿那曲唑＋氟维司群，来曲唑＋帕泊昔布；二线单用依西美坦或氟维司群，或联合方案依西美坦＋依维莫司，氟维司群＋帕泊昔布；三线可以选择单用TAM或TAM联合依维莫司；四线可选择的药物有托瑞米芬，雌二醇、甲羟孕酮、睾酮等【10】。 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和CDK6途径与乳腺癌的发展有密切关系。CDK在调节细胞周期进程中发挥着关键作用。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，而CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，在许多癌症中，CDK4/6过度活跃导致细胞增殖失控。近年来，靶向抑制CDK4/6通路已成为抗癌新药研发的一大热点。帕泊昔布是一个CDK4/6抑制剂，该药联合来曲唑一线治疗ER阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳癌患者的结果表明，联用帕泊昔布＋来曲唑的患者相比于来曲唑单药，能够显著延长患者的PFS【6-7】。 4 HER2阳性乳腺癌 约有20.0%～30.0%的乳腺癌HER2过表达。此型乳腺癌是一种特殊亚型，具有较差的临床生物学特征。含蒽环类为主的方案可能使HER2阳性患者获益。1998年，美国食品与药物管理局（FDA）批准针对HER2基因过表达乳腺癌的单克隆抗体曲妥珠单抗上市，开创了乳腺癌分子靶向治疗的新时代。 曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，该抗体是第一个用于临床的靶向治疗药物，主要用于治疗HER2阳性乳腺癌。曲妥珠单抗极大地改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存。北美的NSABPB-31和NCCTGN-9831研究比较了可手术乳腺癌患者术后4个周期多柔比星＋环磷酰胺（AC）后再用4个周期紫杉醇，加或不加曲妥珠单抗治疗52周的疗效【11-12】。结果显示，曲妥珠单抗治疗组与不用曲妥珠单抗组比较，3年DFS提高12.0%，复发风险降低52.0%，死亡风险降低33.0%。BCIRG-006研究结果则证明，曲妥珠单抗在早期乳腺癌辅助治疗中联合非蒽环类方案的疗效与含蒽环类方案的疗效相似。HERA研究中所有HER2阳性患者术后完成至少4个周期化疗后，被随机分为曲妥珠单抗1年治疗组、2年治疗组和观察组。2007年Lancet发表的HERA研究中位随访2年的结果显示，曲妥珠单抗1年治疗组患者DFS较观察组提高6.3%，OS提高2.7%，1年曲妥珠单抗治疗降低患者死亡风险34.0%。 NCCN指南、圣加仑专家共识均推荐HER2阳性的患者术后辅助治疗应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。对肿瘤直径≥1.0cm或淋巴结阳性的患者，建议辅助曲妥珠单抗治疗1年。对肿瘤直径＞0.5cm的患者，也要考虑辅助曲妥珠单抗治疗。 另一个已上市的分子靶向治疗药物拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。一项国际多中心Ⅲ期临床试验结果表明，对321例HER2过表达的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨组和卡培他滨单药组的中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周，联合组脑转移的发生明显减少，两组不良反应发生率相似【13】。 由中国医学科学院肿瘤医院牵头的拉帕替尼联合卡培他滨用于蒽环、紫杉类以及曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌的注册临床试验结果显示，临床受益率为57.7%，中位无进展生存期为6.34个月。拓展性研究显示，PIK3CA基因扩增并不影响患者的CBR和PFS【14】。 此外，重组单克隆抗体帕妥珠单抗可与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。部分Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果已显示了该药对HER2阳性晚期乳腺癌以及在新辅助治疗中的良好效果。 5 三阴性乳腺癌（TNBC） TNBC是乳腺癌的一种特殊亚型，指癌组织免疫组织化学检查结果为ER、PR和HER2均为阴性的乳腺癌。TNBC占全部乳腺癌的10.0%～15.0%，其多种生物学特性与基底细胞样型乳腺癌相似，但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此亦不完全等同。在临床上，TNBC预后较差，转移复发高峰出现在疾病早期（一般在诊断后1～3年），特别是在术后2～3年，易发生脑、肺和骨转移，年轻女性患者更容易出现内脏转移。TNBC组织学分级较高，绝大多数是浸润性导管癌，其治疗也面临着巨大的挑战【15】。 2015年美国综合癌症网络（NCCN）指南指出，TNBC无特异性化疗方案。圣加仑共识指出，对TNBC给予标准治疗，包含蒽环及紫杉的方案，对BRCA基因突变患者可考虑铂类为基础的化疗方案。 关于晚期TNBC的治疗，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南指出【16】，此类患者应考虑选择化疗：①唯一具有1类证据水平的标准治疗是对于以蒽环类药物为基础辅助化疗进展者，一线治疗首选以紫杉类为基础的化疗（1A）。最佳药物/方案的选择应遵循个体化原则。②对于多数患者，单药序贯与联合化疗的OS期比较，无明显差异，但单药序贯化疗的毒性反应相对较少，患者生活质量较高。因此，对于不急于缓解和控制肿瘤相关症状、不存在威胁患者生命的情况，优选单药序贯治疗。在mTNBC一线治疗中，目前缺乏对比单药序贯和联合化疗的临床试验。③目前二线及二线以上的治疗仍无标准治疗，缺乏相应的循证医学证据。④每种化疗方案的持续时间及数目要遵循个体化治疗的原则。三线以后的治疗应考虑患者是否具备良好的PS评分及其对之前化疗的反应。（5）不主张大剂量化疗。 mTNBC患者有可能从铂类（包括顺铂和卡铂）化疗中获得更好的疗效。有前瞻性随机分组临床试验结果表明，与非铂方案相比，含铂两药联合方案可以延长患者的PFS，甚至OS【17-18】。 近年来，关于TNBC治疗研究的焦点集中在靶向药物上，包括人表皮生长因子受体抗体类药物、小分子单靶点和多靶点酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成类药物，以及作用于细胞增殖和DNA修复关键酶的药物等。 TNBC有雄激素受体（AR）的表达和通路活化，有关AR信号与TBNC的药物研究在进行中。一项非甾体类抗雄激素药物比卡鲁胺用于26例转移性TNBC（mTNBC）的研究（TBCRC011）显示，在第24周时，患者临床获益率为19.0%，中位无进展生存期（PFS）为12周。AR抑制剂治疗mTNBC是未来的重要研究方向。 PARP抑制剂联合化疗治疗mTNBC也有相关的探索。一项口服PARP抑制剂（在DNA突变修复中扮演关键角色）奥拉帕尼在BRCA缺陷晚期乳腺癌中Ⅱ期临床研究显示，奥拉帕尼联合紫杉醇既往经标准化疗失败患者的有效率为37.0%（7/19）。 另外，TNBC的免疫治疗也在探索中。PD-1主要表达在激活的T细胞，与配体PD-L1和PD-L2结合损伤T细胞功能，其中PD-L1在肿瘤细胞和巨噬细胞中表达，PD-L1通路提供了一个协同抑制信号以帮助肿瘤逃避免疫识别。有关PD-1免疫疗法的试验为KEYNOTE-012研究，研究纳入病例数为27例，探索了培布罗珠单抗（pembrolizumab）单药（每2周注射1次，剂量10mg/kg）治疗PD-L1表达呈阳性的mTNBC的效果。结果显示，患者客观缓解率（ORR）为18.5%，完全缓解（CR）率为3.7%，部分缓解（PR）率为14.8%，疾病稳定（SD）率25.9%，疾病进展（PD）率为44.4%，出现缓解的中位时间为18周，有33.0%的患者肿瘤缩小。在6个月时，PFS率为23.3%，中位缓解期尚未达到。此外，PD-1抑制剂培布罗珠单抗、纳武珠单抗（nivolumab），PD-L1抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）、德瓦鲁单抗（durvalumab），CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）、曲美木单抗（tremelimumab）等免疫治疗药物均在开展Ⅱ期或Ⅲ期临床研究，期待有更多的研究数据发布。 6 小结 乳腺癌的治疗应遵循规范化的综合治疗和个体化治疗的原则。应避免过度治疗或治疗不足，避免药物和方案选择不当，也要避免随意更改方案。唯有如此，才能不断提高我国乳腺癌的治疗效果。 参考文献
原文参见：临床外科杂志. 2016;24(9):649-652. |
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