四、抗真菌抗生素及合成抗真菌药

教学目标：

1、抗真菌药物的分类及代表药品；

2、抗真菌药的不良反应；

3、磺胺药的体内过程；

4、磺胺药的抗菌谱；

5、磺胺药的不良反应及注意事项；

6、磺胺药临床代表药品及主要应用。

教学重点：

1、抗真菌药物的分类及代表药品；

2、磺胺药的抗菌谱；

3、磺胺药临床代表药品及主要应用。

 

教学难点：

1、磺胺药的抗菌谱；

2、磺胺药的抗菌机理。

 

四、抗真菌抗生素及合成抗真菌药

1．真菌感染的分类：真菌种类很多，从临床感染的部位来看，可分为两类，一类是浅表真菌感染，引起的各种癣病，可人畜之间传染，主要侵犯皮肤、脚趾、鸡冠、肉髯等处；一类是深部真菌感染，真菌侵犯深部组织及内脏器官所引起的感染，如雏鸡曲霉菌性肺炎、牛真菌性胃肠炎和子宫炎等。

2．抗真菌药物：

奴卡氏菌、组织胞浆菌对磺胺药敏感；

抗真菌外用药如水杨酸、2％～10％雷琐辛、碘剂、硫黄等；

抗真菌抗生素：主要有灰黄霉素、制霉菌素和二性霉素B等。灰黄霉素只对皮肤癣菌病有效，主要是头癣、体癣、股癣、蹄癣等，内服20～30天为一个疗程，需合并外用治癣药物，长期使用有少数浅部真菌产生耐药菌株，可换用酮康唑；制霉菌素治疗胃肠道念珠菌病，外用治疗皮肤黏膜念珠菌感染；二性霉素B主要治疗深部真菌病，如念珠菌病、隐球菌病、曲霉病、芽生菌病、球孢子菌病和组织胞浆菌病等，将此药加入5％葡萄糖溶液中，缓慢静脉滴注。

合成抗真菌药：包括咪唑类药物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶、环吡氧胺和萘替芬等。5-氟胞嘧啶治疗念珠菌病、隐球菌病和着色芽生菌病，克霉唑、益康唑、酮康唑和咪康唑可外用，可内服，酮康唑外用时主要治疗皮肤念珠菌病，口服和静脉滴注主要治疗深部和浅部的真菌病。

抗真菌药容易影响白细胞及肝功能，长期使用造成一过性GPT（谷-丙转氨酶）上升或白细胞下降，停药可愈。5-氟胞嘧啶从尿中排泄，肾功能不良者可在血中聚集，引起中毒，故肾功能差者应禁用或慎用；二性霉素B可损伤肾脏，并引起血钾降低，少数引起血栓性静脉炎；酮康唑应特别注意肝脏受损问题，长期使用可引起血中雄激素水平降低和肾上腺皮质功能受到抑制。5-氟胞嘧啶易产生耐药性，为避免耐药性的产生，一开始就使用大剂量，也可与二性霉素B合并使用，二药有协同作用，也可与酮康唑合并使用。二性霉素B不能与酮康唑合用，因二药有相互干扰的作用。

 

 

克霉唑（三苯甲咪唑、抗真菌1号）

1．性状：为白色粉末，弱碱性，难溶于水，易溶于有机溶剂。

2．抗菌谱：为广谱抗真菌药，对皮肤癣菌类和深部真菌均有效，对内脏致病性真菌的作用与酮康唑相似，对皮肤真菌的作用与灰黄霉素相似，但本品仅为抑菌药，停药早易复发，本品毒性甚小，不良反应很少见。

3．制剂、用法与剂量：

（1）克霉唑片：内服，牛、马5~10g/d，羊、猪、犊、驹1~1.5g/d，分2次服用，雏鸡1g/100羽，混于饲料中。

（2）克霉唑软膏：外用，3%或5%软膏。

 

灰黄霉素

1．性状：是由青霉菌培养液中提取的一种耐热、含氯的抗真菌抗生素。

2．抗菌谱：能抑制各种皮肤真菌，主要包括毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属。

3．体内过程：本品内服在小肠前段吸收，广泛分布于全身各组织，尤以肝脏、皮肤、肌肉、脂肪中含量较高，在皮肤组织中，灰黄霉素与病变组织有一定亲和力，与角质蛋白结合发挥抗真菌作用，阻止真菌继续侵入，但对已感染的病灶无控制作用，必须连续服药。

4．临床应用：主要对动物毛癣有良好的治疗作用。

5．制剂、用法与剂量：灰黄霉素片剂，0.1g/片，内服。

（1）犊牛内服20 mg/kg/d，连用20天。

（2）犬25 mg/kg/d，连用12~14天，即可治愈。

 

酮康唑

1．性状：酮康唑为类白色结晶性粉末；无臭，无味。本品在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。

2．抗菌谱：本品为咪唑类抗真菌药，其作用机制为抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，抑制其生长。可用于治疗浅表和深部真菌病，如皮肤、黏膜和蹄癣、阴道白色念珠菌病、胃肠真菌感染等，以及由白色念珠菌、球孢子菌、曲霉菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。

3．制剂、用法与剂量：酮康唑片，0.2g，内服，一次量，家畜5~10mg/kg，1~2次/d；犬5~20mg/kg，2次/d。外用，2%软膏。

 

第三分单元  化学合成的抗微生物药

一、磺胺类药物

（一）磺胺类药物发展简史

1932年由德国化学家卡拉尔等首先合成了偶氮染料红色的百浪多息。1935年Domagk报道了这种染料对小白鼠溶血性链球菌有很强的治疗作用。同年法国人研究出了百浪多息的有效成份是磺胺（对位氨苯磺胺）。

磺胺药的发展可分为五个阶段：

（1）氨苯磺胺（SN）时期：疗效不高，毒性强。

（2）磺胺嘧啶（SD）时期：疗效很高，但毒性较大。

（3）磺胺异恶唑（SIZ）时期：也称高级磺胺时期，抗菌作用强，毒性小，但维持药效时间短，需频繁给药。

（4）长效磺胺时期：磺胺-6-甲氧嘧啶（SMM）为代表，疗效高，毒性低，维持时间长，每天给药一次，即可维持有效血药浓度。

（5）超长效磺胺时期：如周效磺胺（SDM^’），服药后在人体中可维持有效血药浓度一周，但畜禽仅维持1~2天。

（二）体内过程

1．吸收：影响磺胺类药物内服、吸收的因素有动物种类、药物品种。

（1）动物种类：药物吸收由快到慢的排序是禽＞肉食兽（3~4小时）＞杂食兽＞草食兽（4~6小时）＞反刍兽（12~24小时）。

（2）磺胺类药物的品种：药物吸收由快到慢的排序是磺胺二甲基嘧啶＞磺胺甲基嘧啶＞周效磺胺＞磺胺嘧啶。

（3）另外，磺胺类吸收还受外界因素影响，如内容物的多少、胃肠机能、其它药物的影响（如阿托品抑制肠蠕动）。

2．分布：小肠内难吸收的磺胺药（如磺胺咪）肠内浓度高，只用于肠道感染；小肠内易吸收的可分布于全身组织和体液，以肝、肾、血液最多，其中磺胺嘧啶钠易透过血脑屏障，磺胺药也较其它抗生素易进入胎儿、乳中，因此，适用于感染性疾病的治疗。

3．代谢：磺胺类药的对位氨基主要在肝脏被乙酰化而灭活，但仍保持毒性，但乙酰化的程度受动物种类影响，由高到低分别是反刍动物＞草食单胃动物＞杂食动物＞食肉动物，那些乙酰化高、溶解度低的磺胺药在肾中易析出结晶，应以碳酸氢钠来碱化尿液，提高其溶解度促进排泄。

4．排泄：易吸收的磺胺药主要经肾脏排泄，对尿道感染有效。难吸收的大部分随粪便排泄。

5．磺胺药体内过程的昼夜节律性，下午4点内服血药浓度高，乙酰化率也高，夜间比白天排泄慢，所以磺胺药内服就以每天上午6~8点、下午8为宜。

（三）抗菌原理

磺胺类药物与PABA的结构相似，能选择性地与PABA竟争二氢叶酸合成酶，阻断菌体叶酸合成，致使核酸和蛋白合成受阻，从而产生抗菌作用。                      

                                                                            

动物机体可直接利用饲料中的叶酸，不需要自身合成，所以不受磺胺类药物影响。

（四）抗菌谱

为广谱慢作用型抑菌药，对大多数G+菌和部分G-菌有效，对衣原体和某些原虫也有效。其中高度敏感菌有链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、沙门氏菌、大肠杆菌、化脓棒状杆菌；无效的有：结核杆菌、螺旋体、立克次氏体、病毒等。

（五）耐药性

其中球菌类和志贺氏菌、大肠杆菌、巴氏杆菌易产生耐药性，且呈交叉耐药性，为此应合理选药，突击性治疗。磺胺类药物抗菌强度的顺序是：SMM＞SMZ＞SIZ＞SD＞SM₁＞SM₂＞SDM’。

（六）不良反应

1．急性毒性反应：多见于静注磺胺药钠盐速度过快或剂量太大，主要表现急性神经症状，出现共济失调、肌肉无力、痉挛、麻痹，严重的迅速死亡，牛还会出现散瞳，盲目乱撞现象。内服大剂量磺胺药后有时也会出现兴奋、呕吐、腹泻、痉挛、麻痹、昏迷现象。

2．慢性毒性反应：多发于用药量较大和连续用药超过一周，表现为：

（1）泌尿系统：出现结晶尿、血尿、蛋白尿、尿闭、肾水肿。

（2）消化系统：出现厌食、呕吐、腹疼、腹泻、便秘等，与磺胺药抑制肠道细菌和肠液分泌有关。

（3）循环系统：出现红细胞减少、白细胞减少、血色素降低、溶血性贫血、出血性病变、凝血时间延长现象。

（4）家禽主要表现产蛋率下降，甚至停产、产薄壳蛋，幼畜、雏禽免疫系统抑制，免疫器官出血、萎缩。

（5）由于消化紊乱，造成VB₁、VK缺乏，引起多发性神经炎和全身性出血变化。

（6）其注射液刺激性过强，能引起炎症坏死，处理伤口会延缓伤口愈合，所以不宜应用。长期服用会引起甲状腺增生和性机能减退。

（七）注意事项

1．磺胺类药物与二氢叶酸合成酶的亲合力没有PABA强，所以必须有足够的剂量和疗程，首次剂量加倍，症状消失后，继续使用1~2天，以达到彻底治愈。

2．脓汁及坏死组织中含有大量的PABA，所以应用磺胺类药物治疗局部感染时应注意清创。另外，不能与局麻药合用。

3．磺胺药属慢效抑菌药，只有加强饲养管理，增强机体低抗力，或与其它药（抗菌增效剂、繁殖期杀菌药）合用，才能彻底消灭细菌。

4．必要时补给VB₁、VK，并给以足够的饮水，配合应用碳酸氢钠。

5．对肝肾功能不全、酸中毒、脱水、休克及产蛋禽不能应用磺胺药。

（八）用于全身感染的磺胺药

1．磺胺-6-甲氧嘧啶（磺胺间甲氧嘧啶、制菌磺、SMM）：本品应用广泛，抗菌力最强，不良反应最小，特别是对猪水肿病、猪弓形体病、禽球虫病效果较好。

2．磺胺异恶唑（净尿磺、菌得清、SIZ）：本品为治疗大肠杆菌、巴氏杆菌、变形杆菌和革兰氏阳性球菌所引起的泌尿道感染的首选药，

3．磺胺嘧啶（SD）：本品与血浆蛋白结合率低，排泄慢，易渗入组织和脑脊液中，为脑内感染的首选药，也是弓形体病的首选药，另外对大肠杆菌效力也很强，但对葡萄球菌和链球菌作用较差。

4．磺胺地索辛（磺胺-2、6二甲氧嘧啶、SDM）：本品抗菌作用比磺胺嘧啶较强，乙酰化低，排泄慢，对猪弓形体、霍乱、禽传染性鼻炎、球虫病的效果显著。

5．磺胺二甲基嘧啶（SM₂）：作用与磺胺嘧啶相似，但疗效较差，对兔、禽球虫病有效。

6．磺胺喹恶啉（SQ）、磺胺氯吡嗪（Esb3）：主要用于各种球虫病的治疗。

（九）用于肠道感染的磺胺药

1．磺胺咪（SM，或磺胺胍SG）：内服难吸收，在肠道内形成较高浓度， 因成年反刍动物瘤胃可稀释并降低药效，所以仅用于单胃家畜及反刍幼畜的肠炎、下痢。

（十）磺胺类药的临床应用

1．肺炎：对巴氏杆菌、链球菌所致的早期肺炎皆可应用磺胺药，如SMM。

2．泌尿道感染：可应用SIZ。

3．肠道感染：应考虑庆大霉素，耐药后可应用SG。

4．球虫：用SMM。

5．猪水肿病：用SMM。

6．猪弓形体病：用SMM钠盐配成10%溶液，首次剂量120mg/kg注射，以后减半，与TMP合用效果更好，用药三天，停药三天，再用三天。