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原发性肝癌发病率及病死率有逐步升高的趋势，目前位居全球肿瘤发病率的第4~5位，尤其是亚、非洲。我国是乙型肝炎高发国，每年肝癌新发病例有一半左右发生在我国。原发性肝癌的病理类型中肝细胞癌占90%以上，其余为肝胆管细胞癌和其他少见类型。以肝切除术为代表的外科治疗仍是肝癌首选治疗方法，但肝细胞癌的发病十分隐匿，早期诊断困难，进展较快，而且往往合并肝硬化，临床上仅有不足30%的患者就诊时可获得手术治疗的机会，预后很差。因此非手术疗法是中晚期肝癌的重要治疗方式，尤其近年来逐渐开展的一些新的非手术治疗方法更是为中晚期肝癌患者的治疗带来了更多的选择，并大大改善了患者的预后。本文对中晚期肝癌的临床疗法作一简要归纳，为患者治疗提供参考。 经肝动脉血管介入治疗是目前肝癌非手术治疗中应用最广泛的治疗手段。主要是指经肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization, TACE)和经肝动脉栓塞术(transarterial embolization, TAE)。原发性肝癌90%的血供来自肝动脉，而正常肝组织血供75%来自门静脉，25%来自肝动脉。经肝动脉血管介入治疗是通过栓塞肝动脉及局部注射药物以达到使肝癌局部缺血坏死和抑制肿瘤生长的目的，并尽可能保护正常肝组织。TACE是中期肝癌患者最常用的治疗方法，对于肝功能Child-Pugh A-B、肿瘤大小超过5 cm或多发肿瘤无脉管侵犯和肝外转移的患者可作为首选方法。 Choi 等分析了TACE治疗肝癌的安全性及疗效，提示TACE可显著改善多发、肿瘤较大且肝功能不能耐受手术的患者的预后，5 年存活率可以达到30%。TACE客观有效率在15%~61%之间，TACE 与保守治疗相比能够明显阻止肿瘤的进一步恶化。其他的荟萃分析也表明，TACE较传统治疗方法更能改善患者的存活率。Takayasu等报道的4966例接受TACE 的肝癌患者中，平均存活时间为3.3 a，5 年存活率达到34%。Child-Pugh分级、肿瘤数量、大小，健康状况和AFP 水平等都是患者独立的预后预测因子。患者长期存活率与肿瘤的数量及大小呈反比。 TACE的缺点包括栓塞不完全及术后侧支循环形成。另外，反复TACE可导致患者肝功能恶化，进而导致患者的后续治疗选择受到影响。适当延长TACE 的治疗间隔时间可以保证肝功能的恢复，提高TACE 的疗效，延长患者的生存时间。虽然TACE可有效控制病情进展，但由于其对播散卫星灶和门静脉癌栓的治疗有限，之后的复发转移率也较高，难以控制病灶的远处转移，患者的长期生存率并不令人满意。 因此，基于以TACE为主的介入治疗的研究，一直以弥补TACE 的局限性为主要方向，近年来一些新的栓塞方法也为肝癌患者的治疗带来了更多的选择。 钇90是一种纯β放射源，半衰期约为64.2 h。FDA已批准钇90玻璃微球和钇90树脂微球应用于临床一般情况良好、不可切除的肝癌病灶。这种治疗可以有效延长中晚期肝细胞癌患者的中位生存时间。Carr 等回顾性对比了691 例接受TACE治疗的患者和99 例接受钇90 治疗的患者，钇90 组的中位生存时间达到11.5个月，长于TACE 组(8.5个月)，差异有统计学意义。 药物洗脱微粒肝动脉化学栓塞(DEB-TACE) 是一种新的给药体系，是一种可以负载化疗药物的微球，具有生物兼容性、亲水性、非吸收性、精确定制的性质，使用方法与传统的TACE相似，其优势在于能够携带高浓度的化疗药物，从而延长与肿瘤细胞的作用时间，并减少了其他部位与化疗药物的接触。1项Ⅱ期研究显示： DEB-TACE具有很好治疗效果，对比TACE，2年无疾病进展率为82.5%vs 80.1%(P=0.64），总生存率为86.8%vs 83.6%(P=0.96）。 总之，以TACE为主的介入治疗在中晚期肝癌综合治疗中的作用尚不可替代，但其本身仍有诸多问题须解决，随着介入技术的发展，综合介入治疗在肝癌治疗中的作用将得到进一步的扩展。 药物治疗在以往的肝癌治疗中，并不是一个重要的治疗手段，主要原因在于之前已知的化疗药物对于肝癌的有效率很难达到20%。此外，肝癌多伴有肝功能不全，限制了化疗药物的应用。但是研究者并没有放弃肝癌药物治疗方面的研究。以“liver cancer”和“antineoplastic drug”可检索出 500多个临床研究。 分子靶向药物是近年发展起来的一种肿瘤治疗药物，以肿瘤细胞的某个受体、基因或标志性分子为靶点进行特异性阻断，从而达到抑制肿瘤生长及转移的效果，具有特异性强、疗效显著、不良反应小等优点。肝癌细胞中表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源性生长因子受体(PDGFR) 和RAS/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR 等信号转导通路均呈高表达，在肝癌的发生、发展进程中起重要作用。 索拉非尼是一种小分子多靶点靶向治疗药物，可抑制VEGFR-2、3 和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)β等酪氨酸激酶受体的活性，同时索拉非尼还可抑制Ras/MAPK 通路中的Raf 磷酸化激活，从而起到抑制新生血管形成和抑制肿瘤细胞增的双重作用。国际多中心Ⅲ期临床SHARP 试验和以亚洲患者为主的Ⅲ期临床试验ORIENTAL 研究均证实索拉非尼可显著延长晚期进展期肝细胞癌患者的疾病进展事件和总生存时间。由此，索拉非尼被确立成为晚期肝癌一线标准治疗方案。 索拉非尼联合TACE治疗肝癌方面的研究主要有全球的SPACE和亚洲区的START研究。二者比较了索拉非尼联合TACE和TACE单独/联合安慰剂治疗不可切除肝细胞癌的疗效。SPACE结果显示，与安慰剂组相比，索拉非尼组的疾病进展风险降低了20.3%。START研究显示，与TACE 单独治疗相比，2 年生存率显著提高；而中国区亚组分析结果提示中位疾病进展时间（TTP）为10.6 个月，中位无进展生存时间（PFS）为10.3 个月，中位生存时间达16.5 个月。TACE 联合索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌表现出良好的安全性及耐受性，联合治疗可获得较长的生存时间与疾病稳定状态。但是联合治疗中TACE与索拉非尼如何结合才能取得最好的治疗效果尚需进一步的临床研究确定。 舒尼替尼也是一个多种受体酪氨酸激酶的多靶点分子靶向药物。其靶点包括PDGFα、PDGFβ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、KIT、FLT-3、集落刺激因子受体1型（CSF-1R）和RET，通过干扰信号传导，达到抑制肿瘤生长和发展的作用。但舒尼替尼的Ⅲ期研究提示其不良反应高于索拉非尼组，而有效率及生存率并不优于索拉非尼，故该研究已提前终止。 肝癌是一种对化疗抵抗的难治性肿瘤。考虑到系统化疗有限的抗瘤活性，并缺乏总生存获益以及化疗的毒副反应，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南没有推荐任何一种化疗药物用于肝癌（除临床研究）。目前，抗代谢类、铂类、喜树碱类及氟尿嘧啶类等被认为是值得近一步评价的化疗药物，并且需要更多临床研究来确定有效的化疗组合和最佳患者。2005年后，进行了多项关于肝癌系统性化疗Ⅲ期临床研究，其结果大多是失败的。EACH研究是目前唯一一个获得阳性结果的肝癌化疗临床研究。2010年龚新雷等牵头的该国际多中心临床Ⅱ期研究显示，对于没有禁忌证的晚期HCC患者，系统治疗能够减轻肿瘤负荷，改善相关症状，提高生活质量，可能延长生存时间和其他获益。 正常肝细胞对放射较敏感，全肝照射＞40 Gy时，可引起75%的患者出现肝功能不全。而肝癌的放射根治剂量为60 Gy，由于肝脏不能耐受较高剂量，而小剂量对肝癌的治疗效果有限，故常规放疗方法在肝癌治疗上受到很大限制。近年来，随着放疗技术的进步，三维适形放疗、调强放射治疗、立体定向放射治疗及重离子质子放疗等技术的应用，提高了肝脏耐受剂量，减小了正常肝组织受照体积，从而降低了放射性肝损伤的发生率。Liang等利用三维适形放射治疗（3DCRT）技术治疗了128例原发性肝癌患者，Child A级患者占84%，中位放射剂量54 Gy，放疗结束后3个月局部控制率达69%，1和3年总生存率分别为65％和33％。 考虑到中国肝癌患者大多伴有肝硬化，肝功能受损往往比欧美患者更普遍，因此，放射治疗在中国的肝癌治疗中受到更多的限制。但对于一些新的放射治疗技术仍有必要去评估其带来的风险和获益。 螺旋断层放疗是将低能医用直线加速器和螺旋CT相结合，利用螺旋CT成像的逆原理进行放疗，理论上可以在人体内实现各种要求的剂量分布。其最大的优点是可同时照射多靶区，相比常规放疗和常规调强放疗，可以实现适形度高得多的剂量分布。治疗范围大，甚至可以实现全身调强治疗。螺旋断层放疗最适合多发病灶的肝细胞癌患者。Jang等报道对同时存在的肝内和肝外病灶，平均每位患者3.5 个病灶，用断层放疗，这些晚期患者的中位生存期为12.3个月，受放疗的病灶1 年内局部控制率为79%，且没有Ⅳ级的毒副反应。 用射波刀治疗肝内肿瘤的最大特点是具有实时追踪肿瘤的能力。对小的（＜5 cm）肝内肿瘤可以进行低分割放疗，缩短放疗时间。Kwon等报道行SBRT治疗后，中位随访29个月，完全缓解率(CR)60%，部分缓解率(PR)26%，1和3年无进展生存率分别为72%和68%。质子束由于其特殊深度剂量分布的特点，使肿瘤内剂量分布均一，肿瘤后方剂量几乎为零。Mizumoto等用质子治疗肝细胞癌伴下腔静脉癌栓，3例癌栓患者生存时间13~55个月，毒副作用很小。 目前各种病期原发性肝癌放疗可作为手术、介入、消融后的治疗选择。适型调强放疗和图象引导调强因为肝脏受照射体积较大，影响了其应用；射波刀因拥有实时追踪技术，作为更为先进的立体定向放射手段，在肝癌放射治疗中得到了更大的应用。螺旋断层放疗的出现有助于提高肝癌放射治疗的效果，降低副作用，其价值须在今后的临床应用和研究中进一步明确。 放射性粒子近距离治疗肿瘤是近20 年发展起来的新技术，在以前列腺癌为代表的肿瘤中取得了较好的效果。对于进展期肝癌进行放射性I125粒子植入，可明显缩小肿瘤体积，缓解患者症状，延长生存时间。但目前关于其远期效果的报道较少，缺乏前瞻性研究。另外，目前国际上没有确定植入粒子精确剂量的标准，在对肝癌治疗的适应证上仍然缺乏规范化，在使用方法、技术操作上仍缺乏统一标准，在疗效判断上仍然存在不同的看法。 由于目前肝癌放疗的临床研究循证医学证据级别均不高，因此各类肝癌指南中对放疗的推荐级别差别较大，但均认为肝功能为Child-Pugh C级的患者不适宜接受放疗。根据已有的研究结果，笔者认为，只要不是禁忌证，就应该考虑放射治疗可能带来的好处。 以射频消融（radiofrequency ablation，RFA）为代表的局部消融治疗在肝癌治疗中发挥了重要作用，是目前肝癌治疗手段中不可缺少的部分。局部消融以物理冷热消融或化学消融为主要消融方式，达到杀灭肿瘤的目的。对于小肝癌的局部消融治疗效果，已经被国内外学者广泛认同。但对于中晚期肝癌，局部消融治疗也不是没有用武之地，和其他治疗方式的有效结合、优势互补，也可以获得不错的治疗效果。中国“肝癌射频消融治疗规范的专家共识”中也明确提出对于不能手术切除的直径＞5 cm 的单发肿瘤或最大直径＞3 cm 的多发肿瘤，局部消融可作为姑息性治疗或联合治疗的选择之一。 肝癌切除术后复发，再次手术是常见的的治疗方式，但因肝硬化、肝功能障碍及残肝不足等原因，再次手术风险大，并发症及病死率较高。对比再次手术切除，RFA治疗复发性肝癌有着创伤小、疗效较好的优势，可作为首选的治疗方法。Schumacher等回顾分析了247 例肝癌患者的临床资料。结果显示，RFA作为初次治疗后复发的补救性治疗手段，其平均生存时间可达102个月。 RFA联合TACE，TACE可以栓塞肿瘤供血血管，减少肿瘤内血液流动，降低“热流失效应”，提高后续RFA 治疗的效果。采用TACE和瘤内无水酒精注射（PEI）联合治疗，TACE可以使肝癌组织的密度显著降低，瘤内的隔层明显减少，且大都形成纤维包膜层，随后进行PEI，可以往瘤内注入更多量酒精，以便酒精能渗透至病灶的全部，并且能更好的停留于肿瘤的内部，从而提高PEI 的疗效。Becker 等随机对照研究TACE和PEI 联合治疗肝癌疗效，结果显示1、2年生存率分别为61.5%、38.7%，明显高于单纯PEI 治疗。 另外，多种消融方式之间的相互结合也是提高局部控制率，减小局部复发的有效方法。Zhang等进行了1项临床研究，分别应用RFA-PEI 和RFA 治疗直径≤7.0 cm 的肝癌66及67 例，研究结果显示RFA-PEI 联合治疗组疗效优于单纯RFA 治疗组，尤其对位于大血管，胆道以及重要脏器旁的病灶，联合治疗优势更加明显。 鉴于我国肝癌患者的特点、肝癌病情的复杂性和各种治疗手段的局限性，各治疗方法的综合应用已成为肝癌治疗的共识。尽管各种治疗手段对减缓患者的病情进展，提高生活质量有一定的帮助，但它们在综合治疗体系中的地位、先后顺序及具体价值目前仍未形成共识，同时其长期疗效、并发症、适应证等都还需要更多的、大宗的、多中心的前瞻性随机对照研究证实。 本文来源：临床肝胆病杂志，2014，30（3）：233-236. |
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