（原创）问渠那得清如许，为有源头活水来

问渠那得清如许，为有源头活水来

石景山神内：黄镪

2014-2-15至2014-5-31为期4个月的神内九组培训阶段，主要经历了中枢性脱髓鞘疾病的诊断及治疗的业务培训。此为期间文章阅读笔记之一，以供后飨。

本文中脑干脑炎专指比克斯塔夫脑炎（Biekerstaff brainstem encephalitis, BBE）其以好发于青壮年，发病1-4周前多有上呼吸道感染史，主要表现为起病急骤的临床三联征（复视，共济失调及意识障碍）为主要表现的中枢神经系统受累为主的临床综合征；辅助检查特点为2/3脑脊液蛋白1周正常2-4周升高，白细胞4周内升高（即不典型蛋白-细胞分离）。血清GQ1b抗体阳性，1/3MRI提示脑干病灶。而米勒-费舍尔综合征（Miller Fisher syndrome, MFS）则为临床表现多为腹泻后眼外肌麻痹、共济失调和对称性腱反射消失三联征的周围神经系统受累为主的临床综合征，辅助检查有血清学空肠弯曲菌感染证据和血清GQ1b抗体阳性。此外，吉兰巴雷综合症（Guillain Barré syndrome, GBS）或急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病/急性炎症性多发性神经根神经炎（acute inflammatory demyelinating polyneuropathy 或者acute inflammatory demyelinatingpolyradiculoneuritis, AIDP）系更广泛的周围神经系统脱髓鞘疾病的统称，广义上其还包括MFS及其他变异型（如急性运动轴索性神经病AMAN等）。GBS主要表现为发病前1-4周感染史，以四肢对称性软瘫合并末梢型感觉障碍为主，合并颅神经受累的周围神经系统综合征，脑脊液在发病2-6周内有典型蛋白-细胞分离现象（蛋白升高而细胞数目正常）特征表现，肌电图显示早期F波消失，NCV延长等周围神经脱髓鞘为主病变表现。目前关于上述三病发生机制及治疗手段已经有充分进展，有人将上述三病统称为抗GQ1b抗体综合征，叙述如下。此外，这三种临床综合征还具有的一个共同特征为病程中呈现一定自限性，而且IVIG或PE或激素治疗有效。2012年德国及新加坡学者将上述三种疾病统称为GBS（BBE及MFS为变异型），在新英格兰医学杂志发表相关综述[1]，其中具体叙述对应发病机制及相关抗体（如下图3所示）。

2012年新加坡及马来西亚学者关于抗GQ1b抗体综合征的一篇综述发表在JNNP杂志上[2]。BBE及MFS均在1950年代首先报道，至今此类疾病的认识已经大大进展（分子模拟学说的发病机制如下图1和2所示）。作者将BBE，MFS及GBS，急性单纯眼肌麻痹和急性共济失调性神经病等具有抗GQ1b抗体阳性的一类疾病统称抗GQ1b抗体综合征。其共同临床特征为眼肌麻痹和共济失调，多伴有前驱感染和脑脊液蛋白细胞分离表现，但BBE主要表现为中枢性炎性脱髓鞘病变，可合并意识障碍及锥体束征，而MFS/GBS主要为周围神经脱髓鞘，伴有对称性腱反射减弱或消失。

随后2012年日本学者发表在JNNP杂志的一篇全国性BBE流行病学调查结果[3]。研究结果显示BBE年发病率100例，占全部脑干脑炎的43%。其青年起病，男性稍多。发病前多有感染史，除了典型的临床三联征外尚有口咽肌麻痹症状、感觉障碍及远端腱反射减弱或消失等临床表现。其GQ1b抗体阳性率约为75%，极少数病例有典型临床症状但GQ1b抗体阴性（此类非典型BBE常伴有脑脊液细胞数目显著增加，头MRI异常，达峰时间较长和有明显残留症状）。文章中列出BBE的诊断标准。该文的随刊述评[4]指出由于既往BBE的诊断标准包括：眼肌麻痹、共济失调和意识障碍合并血清IgG-抗GQ1b抗体阳性。故尚无不完全性BBE（如无眼肌麻痹）的报道，作者认为既然不全MFS存在（MFS的常见临床表现为眼肌麻痹、共济失调和腱反射消失三联征，不全MFS可仅有眼肌麻痹），故不全BBE也合理。而且BBE与MFS很可能是同一疾病谱的不同亚型（中枢型和周围型，二者抗GQ1b抗体均阳性支持这一理论）。对于二者的流行病学的发病率分别为0.1/10万和0.3/10万。读者小结：BBE与MFS为同一疾病谱的两个亚型，两者均有抗GQ1b抗体阳性，而且可以存在不全临床表型！

日本学者采用的BBE诊断标准[3]：

1、急性进展性眼外肌麻痹、共济失调和不同程度的意识障碍。其症状4周内达峰，症状在发病12周内有自发好转（必备）；

2、血清学抗GQ1b-IgG阳性（必备）；

3、可伴有长束征（偏侧感觉障碍，锥体束征和痉挛性瘫痪）或不完全症状缓解；

4、排除其他类似疾病如Wernickeencephalopathy（韦尼克脑病）, cerebrovasculardisorder（脑血管病）, multiplesclerosis（多发性硬化）, neuromyelitisoptica（视神经脊髓炎）, neuro-Behcet syndrome（神经系统白塞病）, neuro-Sweet disease（神经系统斯威特病？）, pituitaryapoplexy（垂体卒中）, viral brainstemencephalitis（病毒性脑干脑炎）, myastheniagravis（重症肌无力）, brainstem tumour（脑干肿瘤）, vasculitis（血管炎）, botulism（肉毒中毒）, Hashimotoencephalopathy（桥本脑病）等.（必备）
备注1：Molecular mechanism of the development of Fisher syndrome (FS) overlapped with Guillain–Barré syndrome (GBS) after infection by Campylobacter jejuni enteritis.
备注2：Fisher–Bickerstaff syndrome. The GQ1b antigen is highly expressed in the oculomotor, trochlear and abducens nerves, muscle spindles in the limbs, and probably reticular formation in the brainstem. Infection by microorganisms bearing the GQ1b epitope may induce production of immunoglobulin G (IgG) anti-GQ1b antibodies in susceptible patients. The binding of anti-GQ1b antibodies to GQ1b antigens expressed on the relevant cranial nerves and muscle spindles induces Fisher syndrome. In some cases, the anti-GQ1b antibodies may also enter the brainstem and bind to GQ1b, inducing Bickerstaff brainstem encephalitis. A continuous spectrum exists between these conditions presenting with variable central and peripheral nervous system (CNS and PNS) involvement. Modified from reference 6 with permission.
对于此类疾病尚有一些特殊的病例报道：2012年日本学者报道的一例MFS及GBS合并BBE的病例报道[5]（截止本文发表共有3例女性患者并存3综合征的个案报道）。其主要表现为BBE的复视、共济失调和意识障碍三联征，MFS复视、共济失调和对称性腱反射消失以及GBS的双下肢软瘫，同时伴有血清抗GM1-IgG,GDAa-IgG, GQ1b-IgG和GT1a-IgG阳性和免疫球蛋白静脉注射治疗有效的特点，故作者称其为Fisher-BickerstaffSyndrome 与Guillain-Barré Syndrome重叠疾病。3例报道均在10天内具备3个综合征的全部症状（MFS与GBS相隔很近），其中复视和共济失调为最常见首发症状，而且IVIG（400mg冲击5天，2周后重复应用1次）或PE治疗疗效好（腱反射消失90天一直未恢复，而意识障碍、共济失调、复视及肌无力依次在发病50天左右恢复）。2014年瑞士学者报道的一例支原体肺炎后继发BBE的报道和可能的发病机制阐述[6]（呼吸系统1周后继发中枢神经系统症状，提示支原体肺炎启动了免疫介导的神经系统反应，鞘内合成自身抗体（非支原体肺炎抗体）。BBE常见的抗GQ1b抗体阳性率68%，但支原体肺炎相关BBE却抗GQ1b抗体及GM1，GD系列抗体均阴性。国内2007年发表的301医院12年间收集的12例MFS和15例BBE临床病例报道[7]。临床表现中常见有前驱感染症状、复视、共济失调、面瘫、锥体束征象和意识障碍。脑脊液检查66%以上有蛋白升高，肌电图显示神经源性损害，MRI提示BBE脑干异常信号比例40%。作者认为MFS与BBE为同一疾病谱，

参考文献

[1] Yuki N, Hartung H P. Guillain-Barre syndrome[J]. N Engl J Med, 2012,366(24):2294-2304.

[2] Shahrizaila N, Yuki N. Bickerstaff brainstem encephalitis and Fisher syndrome: anti-GQ1b antibody syndrome[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013,84(5):576-583.

[3] Koga M, Kusunoki S, Kaida K, et al. Nationwide survey of patients in Japan with Bickerstaff brainstem encephalitis: epidemiological and clinical characteristics[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012,83(12):1210-1215.

[4] Kuwabara S, Misawa S, Mori M. Bickerstaff brainstem encephalitis: more common than we think?[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013,84(11):1184.

[5] Fujii D, Manabe Y, Takahasi Y, et al. A case of fisher-bickerstaff syndrome overlapped by guillain-barre syndrome[J]. Case Rep Neurol, 2012,4(3):212-215.

[6] Meyer S P, Relly C, Hackenberg A, et al. Mycoplasma pneumoniae intrathecal antibody responses in Bickerstaff brain stem encephalitis[J]. Neuropediatrics, 2014,45(1):61-63.

[7] 吴磊, 吴卫平, 黄德晖, 等. Miller-Fisher综合征和Bickerstaff脑干脑炎的临床特点及鉴别诊断[J]. 临床神经病学杂志, 2007,20(2):84-86.

责任编辑：群CEO 王津存2015.10.12