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静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism ，VTE）是指血液在静脉内不正常地凝结导致的血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病。主要表现为深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），分别为其不同阶段不同部位的临床表现形式。DVT可发生于全身各部位静脉，以下肢为多，大多没有临床症状或临床症状轻微。但栓子一旦脱落，可随血流进入肺动脉主干及其分支引起PE，是造成骨科围手术期死亡的重要原因之一。 骨科大手术包括全髋关节置换、全膝关节置换和髋部周围骨折手术。由于手术创伤、骨水泥使用、止血带使用、长时间制动等因素的影响，骨科大手术后VTE的发生率及致死率较高。VTE预防包括一级预防和二级预防，前者指在术后采用药物或物理方法预防，后者指在术后通过检查早期发现亚临床的VTE并给予及时治疗。VTE预防最有效的方法就是一级预防，几乎所有接受骨科大手术的患者均应采取一定的预防措施。虽然VTE预防能够有效降低VTE的发生率，却不可避免地会造成出血风险增加，而理想的血栓预防措施应该是在降低VTE的同时使出血风险在可控范围内。 在未采取预防措施时，经静脉造影检查证实的髋关节置换术后DVT的发生率为42%~57% ，PE的发生率为0.9%~28.0%；膝关节置换术后DVT发生率相对更高，远端DVT发生率可高达85%，PE为1.5%~10.0%[1,2]。Fujita等[3]统计了高加索地区986例关节置换术后接受VTE预防措施的患者，VTE发生率为4.4%、PE发生率为1.7%、DVT发生率为3.3%，其结果较早前报道有所降低[4]。一项涉及亚洲7个国家19个骨科中心407例骨科大手术后DVT的调查结果显示，经静脉造影证实的DVT发生率为43.2% （120/278）[5]。上述针对高加索人种的报道是经过药物预防后的VTE发生率[3]，而亚洲人群的报道以未经药物预防的VTE发生率居多[5]。有研究者认为，随着人口老龄化及饮食习惯的西方化，亚洲人群VTE的发生率将随之升高[6,7]。但Lee等[8]对来自18个研究共1 947例全膝关节置换术后患者进行的Meta分析结果显示，亚洲人群中症状性PE和DVT的发生率较欧美人群低，且没有因为西化的生活方式和老龄化的加剧而有所增加。 静脉血流淤滞、静脉内膜损伤和血液高凝状态，是目前公认的VTE形成机制[9]。任何引起这些改变的原因都是VTE的危险因素。骨科大手术相关的VTE危险因素主要有：①静脉血流淤滞：骨折、软组织损伤、失血、术中体位及麻醉均可导致静脉血流淤滞；②静脉内膜损伤：骨水泥的热损伤、感染及化学性损伤，以及过度屈伸关节、牵拉或挤压软组织等操作均可造成静脉内膜损伤，继而通过组织因子释放激活外源性凝血途径，大量凝血酶生成，引起血小板活化和凝血块形成；③血液高凝状态：制动、水肿、小腿肌肉泵减弱、术中器械止血、止血带的使用等使血液处于高凝状态，是引起骨科大手术后VTE的重要原因。 在既往的认知中，静脉血栓脱落后沿血液回流，经右心系统进入肺动脉，引起肺动脉栓塞，因而预防DVT可以减少PE的发生，但近期有学者却提出了相反的观点。Parvizi等[10]对关节置换术后1 031例有DVT症状的患者和428例有PE症状的患者进行分析（其中227例患者同时有DVT和PE），结果表明DVT和PE之间没有相关性。他们的研究结果对传统的机械传播理论提出了质疑，关节置换术后并发DVT和PE可能是两个独立的事件。 临床上，与患者自身条件相关的危险因素可以增加术后VTE的风险。常见的危险因素有年龄>60岁、脱水、肥胖、恶性肿瘤、瘫痪、慢性静脉瓣功能不全、凝血异常、既往有DVT病史等。Donath等[11]的研究结果表明女性患者和DVT既往史是VTE形成相关性较大的危险因素，且与所使用的药物预防类型无关。马俊等[12]针对糖尿病患者初次全膝关节置换术的回顾性研究结果显示糖尿病患者并无更高的DVT风险。Xu等[13]分析非创伤性股骨头坏死患者全髋关节置换术后VTE与血脂的联系，发现在女性患者中高水平甘油三酯与DVT发生风险有关。Buyukyilmaz等[14]通过采用Autar DVT风险评估量表对各项危险因素进行定量分析，结果证实老年、肥胖、长时间制动（>72 h）、罹患急慢性疾病与骨科大手术后DVT密切相关。 遗传因素也会影响术后VTE的发生，如蛋白质C-蛋白S缺乏、凝血因子ⅤLeiden突变、插入／缺失4G/5G纤溶酶原激活物抑制剂1的基因多态性，都能影响血栓形成。某些获得性因素可通过损害血管内皮细胞壁的抗血栓形成作用而进一步增加DVT发生的风险[15]。Zhou等[16]的荟萃分析发现了多个与关节置换术后VTE发生相关的遗传因子：凝血因子Ⅴ Leiden G1691A、凝血酶原G20210A以及高加索人种MTHFR/C677T/TT，提示可以通过鉴别关节置换术后患者VTE相关易感基因进行个体化治疗。 骨科大手术后VTE的预防措施主要包括：基本预防、物理预防和药物预防。 ①术中避免损伤静脉内膜；②规范使用止血带；③术后抬高患肢，防止深静脉回流障碍；④开展静脉血栓宣传教育，鼓励患者勤翻身、下床活动、早期功能锻炼、做深呼吸及咳嗽动作；⑤适度补液，鼓励患者多饮水，特别是制动患者[19]；⑥建议患者改变不良生活方式。 （二）物理预防措施： 物理预防措施是通过机械压力或电刺激促使肌肉运动，提高血流动力学状态，代替肌肉泵的作用，促使下肢静脉血流加速，降低血栓的发生率[18]。目前的机械装置操作简单，方便轻巧，患者依从性好，如间歇性充气加压装置、梯度压力弹力袜和足底静脉泵等。药物预防有感染、出血、血肿形成等风险，而物理预防是局部作用，对血流动力学及凝血机制影响小，因而软组织损伤小、创面出血少、血肿形成的风险低[20]。 Hamilton等[21]回顾性分析全膝关节置换3 144例患者4 037膝的VTE预防结果。对具有一般风险的患者采用物理预防，包括早期活动、梯度压力弹力袜和足底静脉泵等，对VTE风险增加的患者联合药物预防。结果显示，超声确定的VTE发生率为2.1%，1例患者出现致死性PE，5例发生出血并发症，证明使用危险分层物理预防法预防全膝关节置换术后VTE是安全有效的。 Sobieraj等[22]对物理预防联合药物预防及单纯药物预防进行了比较。他们发现在PE的发生率、致死率及近心端DVT发生率方面两组差异无统计学意义，但在降低肢体远端DVT发生风险方面前者具有明显优势（相对危险度RR=0.48）。赵宇驰等[23]针对国内患者所做的前瞻性对照研究得出了相似的结论，关节置换术后间歇充气加压装置联合利伐沙班在术后DVT总发生率、远端DVT和肌间静脉血栓发生率方面均明显低于单独使用利伐沙班。 有效的物理预防措施能显著降低VTE的发生率，但需注意有下列情况者应禁用[18]：充血性心力衰竭、血栓性静脉炎、肺水肿或严重下肢水肿、下肢严重畸形或皮肤损害者。这些患者只能考虑单独使用药物预防。 （三）药物预防措施： 适当使用抗血栓药物可降低全髋关节置换和全膝关节置换术后发生VTE的风险[24]。推荐用于骨科大手术VTE预防的药物主要有：肝素及低分子肝素、阿司匹林、华法林、磺达肝素、达比加群、利伐沙班和阿哌沙班。其中达比加群、利伐沙班和阿哌沙班作为新型口服抗凝药，以其特有的优势越来越受到骨科医生的青睐，新型口服抗凝药作用机制如图2所示。
1．普通肝素 普通肝素通过与抗凝血酶Ⅲ相互作用而显著提高抗凝血酶Ⅲ抑制凝血因子Ⅱa、Ⅹa及Ⅸa活性的能力，并可直接与凝血酶结合而使其失活，从而发挥抗凝作用。虽然普通肝素可以降低DVT、PE的发生率，但并不能降低致死率。在20世纪90年代以前普通肝素曾广泛用于VTE预防，但有证据表明低分子肝素更具优势[2]。目前普通肝素的适应证有限，对晚期肾功能衰竭患者（肌酐清除率<30>25]。使用时应监测活化部分凝血活酶时间和血小板计数，同时应注意长期使用肝素可能会导致骨质疏松。 2.低分子肝素 低分子肝素的特点包括：①抗凝效果肯定，起效快；②剂量恒定，无需监测，生物利用度高；③严重出血风险较低，较安全[26]。虽然低分子肝素出血并发症较少，但需要关注继发性出血的风险，应根据患者性别、年龄、是否糖尿病、出血风险等进行分类，对不同类型患者选择最低最合适的剂量[27]。同时需严密监测血小板数量，以防出现肝素诱导的血小板减少症[28]。常见的低分子肝素有依诺肝素钠、那曲肝素钙。 3．阿司匹林 阿司匹林自其抗血小板聚集作用被发现后就应用于DVT的防治。在2008年第8版美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）指南和'中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南'中均不推荐将阿司匹林单独用于骨科大手术后VTE的预防。在2012年ACCP指南中则提出可将阿司匹林作为骨科大手术后血栓预防的备选用药[29]。2011年AAOS指南中建议对有大出血风险或PE风险较高的患者每天应用2次325 mg阿司匹林[30]。Raphael等[31]对2000至2012年28 923例接受全髋关节置换或全膝关节置换的患者进行回顾性分析，术后分别使用阿司匹林（325 mg, 2次/d，2 800例）和华法林（26 123例）抗凝。结果发现接受阿司匹林抗凝的患者PE发生率（0.14%）较接受华法林抗凝的患者（1.07%）更低，且阿司匹林抗凝具有更低的症状性DVT发生率和更少的创伤相关问题。然而，阿司匹林作为抗血小板药物，其作用主要为预防动脉血栓，对VTE的预防作用有限，效果不如低分子肝素。阿司匹林与抗凝药物合用会导致出血风险增加，因而不推荐两者联合使用[32]。 4.维生素K拮抗剂 华法林可竞争性对抗维生素K，具有抗凝和抗血小板聚集的作用。华法林可口服，价格低廉，可用维生素K拮抗，被广泛用于下肢DVT的长期预防。但华法林治疗剂量窗窄，个体差异大，需常规监测国际标准化比值，与几种药物都会产生作用，且极易受食物的影响[33]。 5.直接凝血酶抑制剂 达比加群：达比加群通过选择性、可逆性抑制凝血酶而产生抗血栓作用。其抑制凝血酶的作用不仅局限于灭活游离的凝血酶，还包括与纤维蛋白结合的凝血酶，因而具有比肝素更明显的抑制血栓生长的作用。达比加群的生物利用度约为6.5%，半衰期12~14 h，通过肾和肠道排泄，其抗凝作用与维生素K无关，几乎不受食物影响，且与其他药物相互影响也小。多项Ⅲ期临床试验评估了达比加群在全膝关节置换、全髋关节置换术后VTE预防中的疗效和安全性，结果显示达比加群150 mg或220 mg优于依诺肝素[34]。Eriksson等[35]报告的RE-NOVATEⅡ研究和Mirdamadi等[36]报告的随机对照临床试验也得出相似的结论。Bonarelli等[37]比较了达比加群和低分子肝素的耐受性，发现患者对两者均能良好耐受，而达比加群组依从性更高，可能与其可口服有关。 6.直接Ⅹa因子抑制剂 利伐沙班：通过高度选择性单靶点阻断Ⅹa因子，抑制内源性和外源性凝血途径，最终达到安全、高效的抑制血栓形成的作用[38]。利伐沙班生物利用度约80%，量效关系稳定，抗凝效果可预测，无需监测抗凝活性，且耐受性良好[39]；半衰期约为7~11 h，经肾和肠道排出，其中经肾排泄占25%[40]。推荐剂量为10 mg, 1次/d，口服，手术后至少6~10 h开始服用。利伐沙班每日剂量10 mg时，不受进餐影响；每日剂量达到15 mg及以上时需要与食物同服。Jameson等[41]认为，相比低分子肝素，利伐沙班预防VTE的效果显著，但有更大的出血风险。而Russell和Huo[42]、Ma等[43]认为阿哌沙班和利伐沙班预防全髋关节置换和全膝关节置换术后DVT的作用优于依诺肝素，而在PE发生率、死亡率、术后出血并发症等方面与依诺肝素无异。Charters等[44]认为利伐沙班与依诺肝素在VTE发生率、大出血并发症、感染及二次手术率方面均无差异。Neumann等[45]则认为，大剂量的Ⅹa因子抑制剂会增加出血风险，而小剂量Ⅹa因子抑制剂既能有效预防VTE，又不会增加出血风险。 阿哌沙班：通过高选择性、可逆性结合Ⅹa因子的活性部位抑制游离及与血凝块结合的Ⅹa因子。阿哌沙班的推荐剂量为2.5 mg，2次/d，口服，首次服用在术后12~24 h。针对阿哌沙班对骨科大手术后VTE的预防效果，Lassen等[46]在全球范围开展了三项大规模的Ⅲ期临床试验：ADVANCE1、2和3。ADVANCE2临床试验对阿哌沙班预防全膝关节置换术后VTE的疗效和安全性进行了评估，共纳入3 057例患者。结果显示应用阿哌沙班（2.5 mg, 2次/d）较应用依诺肝素（40 mg，1次/d）能减少38％的主要终点事件（治疗期间无症状和有症状的DVT、非致死性PE和全因死亡的复合指标），严重的静脉血栓事件减少50%；在安全性方面，大出血或临床相关非大出血的发生率两者差异无统计学意义。针对全髋关节置换术后5 407例患者的ADVANCE3临床试验结果显示，阿哌沙班较依诺肝素能减少64％的主要终点事件（同AD-VANCE2），严重静脉血栓事件减少达60%，而两者出血并发症发生率相当，阿哌沙班抗凝更具优势[4]。基于以上临床试验，阿哌沙班已于2011年5月获得欧盟批准，用于膝、髋关节置换术后VTE的预防。2013年1月，阿哌沙班在中国获得国家食品药品监督管理局批准。2014年3月，美国FDA批准阿哌沙班用于髋关节或膝关节择期置换术后VTE预防。Aryal等[47]认为与依诺肝素相比，阿哌沙班能有效降低症状性DVT的发生率和出血风险，但同时承担更大的PE发生率的风险。Cui等[48]的研究显示，在中国健康受试者中阿哌沙班单剂量口服10 mg与多剂量口服10 mg (2次/d）的耐受性和安全性良好，无需重新调整剂量。 7．间接Ⅹa因子抑制剂 磺达肝素是一种新的肠道外间接Ⅹa因子抑制剂。磺达肝素通过选择性与抗凝血酶Ⅲ结合，加强抗凝血酶Ⅲ对Ⅹa因子的灭活，继而抑制凝血级联反应。 Hosaka等[49]比较了磺达肝素和依诺肝素预防全膝关节置换术后VTE的疗效，结果显示两者VTE的发生率差异无统计学意义，而磺达肝素组有更高的出血并发症，依诺肝素更容易引起丙氨酸转氨酶升高。Migita等[50]认为与依诺肝素相比，磺达肝素可以降低术后DVT的发生率，但会增加出血的风险，而两者在术后病死率方面无差异。综合目前相关文献，磺达肝素相比于依诺肝素出血并发症风险增加，但是否会增加大出血的发生率仍有待探讨。 8.转换疗法 虽然低分子肝素有诸多优点，但其只能静脉及皮下给药，不能口服，造成患者出院后的依从性差。Asopa等[51]的研究中，在关节置换术后患者住院期间进行低分子肝素预防，出院后采用阿司匹林预防并持续至术后6周。对9 035例患者进行回顾性分析，结果显示症状性VTE的发生率为2.55%，PE发生率为1.28%，致死性PE发生率为0.03%，全因死亡率为0.07%，伤口并发症发生率低。这一结果证明住院期间使用低分子肝素、出院后使用阿司匹林的分阶段化学药物转换疗法预防关节置换术后血栓形成是安全有效的。 zler等[52]将180例关节置换术后患者随机分为依诺肝素-利伐沙班组、依诺肝素-达比加群组及单独使用依诺肝素组。前两组为住院期间使用依诺肝素，出院后分别使用利伐沙班和达比加群。结果显示在DVT发生风险和出血并发症发生风险方面三组间差异均无统计学意义，提示临床医生可以利用依诺肝素的安全性在住院期间使用而利用新型口服抗凝药的易用性在门诊期间使用。 骨科大手术患者均为VTE极高危人群，术后必须常规预防VTE。伴随着对VTE认识的逐渐加深和预防意识的加强，目前临床对VTE的发生和预防已经开始重视，但是症状性和致死性PE的发生率仍未得到有效降低。尽管目前文献报道证实药物预防可降低VTE的发生率，但其最佳预防策略仍未统一。对骨科大手术来说，对没有禁忌证的患者都应采用药物预防，低分子肝素是目前预防血栓的首选推荐药物，Ⅹa因子抑制剂作为新型口服抗凝药可能是将来VTE预防和治疗的有效药物，物理预防措施可以作为其他预防措施的一种辅助方案。骨科大手术后血栓的研究在国外开展较多，国内则不成熟，如何针对国内人群实际情况合理选择血栓预防策略，还需要更多高质量大样本的研究提供切实可靠的证据。同时，应对术后VTE的发生机制、危险因素进行更加深入的研究，以便进一步提高诊疗水平。 参考文献略 |
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