肝衰竭的临床诊断、预后评估和治疗进展

茂林之家 2016-11-15

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肝衰竭是由多种病因引起的严重肝损伤，导致肝脏的合成、解毒、排泄和生物转化功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一组临床症候群。肝衰竭常由病毒、细菌感染以及药物、酒精中毒等各种不同病因引起；在中国，HBV是导致肝衰竭最常见的病因。肝衰竭病情进展迅速，预后差，是重型肝炎患者死亡的主要原因之一。因此长期以来肝衰竭的临床诊断、治疗及预后评估均是肝病学界研究的热点。现就肝衰竭的诊断、预后评估和治疗进展总结如下。

1、肝衰竭的诊断

多年来,根据长期研究的循证医学依据,各国分别颁布了肝衰竭诊治指南或共识。美国肝病学会2005年发布了《急性肝衰竭处理指南》，2011年发布了《急性肝衰竭处理指南更新》。亚太肝病学会 (APASL)2009年推出了《慢加急性肝衰竭共识》,2014年发布《慢加急性肝衰竭共识更新》。2006年10月我国制订了第一部《肝衰竭诊疗指南》，2012年进行了更新。这些指南或共识中,APASL标准不能区分失代偿期肝硬化急性加重患者与肝衰竭患者;其次,肝功能不全患者常伴发肾脏、循环、呼吸功能的损伤，这些肝外器官的衰竭与患者预后密切相关,APASL标准不能反映上述预后因素的作用。APASL和中国制订的指南对慢加急性肝衰竭的定义是以慢性肝病［如慢性肝炎和(或)肝硬化］为基础的急性恶化,出现肝衰竭，病因以HBV激活常见，患者肝外多器官衰竭出现较晚;而欧美国家慢性肝病以酗酒所致为主,也是酒精性肝病导致肝衰竭的主要诱发因素,患者肝外多器官衰竭常见且出现早。

以往国内外学者对肝衰竭的定义和诊断存在不同看法,但近年经过广泛深入讨论和交流后,对肝衰竭诊断认识渐趋一致,即肝衰竭分为急性肝衰竭(包括急性和亚急性肝衰竭)和慢性肝衰竭(包括慢加急性和慢性失代偿性肝衰竭);肝性脑病不是肝衰竭诊断必需具备的条件,急性肝衰竭必需有肝性脑病,而慢加急性肝衰竭不一定有肝性脑病,以肝功能失代偿为主要表现。

我国《肝衰竭诊治指南(2012年版）》根据肝衰竭病理组织学特征和病情发展速度, 将肝衰竭分为4种类型, 即急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。4种类型肝衰竭临床诊断标准如下:(1)急性肝衰竭，急性起病,2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者:①极度乏力,有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重的消化道症状;②短期内黄疸进行性加深;③出血倾向明显,血浆PTA≤40%［或国际标准化比值（INR)≥1.5］,且排除其他原因;④肝脏进行性缩小。(2)亚急性肝衰竭，起病较急,2~26周出现以下表现者:①极度乏力,有明显的消化道症状;②黄疸迅速加深,血清TBil＞10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L;③伴或不伴有肝性脑病;④出血倾向明显,PTA≤40%(或INR≥15)，并排除其他原因者。(3)慢加急性(亚急性)肝衰竭，在慢性肝病基础上,短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群,表现为:①极度乏力,有明显的消化道症状;②黄疸迅速加深,血清TBil＞10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L;③出血倾向,PTA≤40%(或INR≥15),并排除其他原因者;④失代偿性腹水;⑤伴或不伴有肝性脑病。(4)慢性肝衰竭，在肝硬化基础上,肝功能进行性减退和失代偿:①血清TBil明显升高;②Alb明显降低;③出血倾向明显,PTA≤40%(或INR≥1.5),并排除其他原因者;④有腹水或门静脉高压等表现;⑤肝性脑病。急性肝衰竭及亚急性肝衰竭以肝细胞坏死为主, 而慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭以肝功能失代偿为主。且根据临床主要指标(如症状、血液胆红素水平和PTA等),对各型肝衰竭进行了相对明确的分期,分为早、中、晚期,这对指导临床肝衰竭诊断和治疗发挥了良好作用。该指南从定义、诱因、分类、诊断和治疗等方面对肝衰竭进行了系统阐述,既具有中国特色,又与国际接轨。诊断分型突出了实用性,进一步指导和规范了我国肝衰竭的临床诊疗。?

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2、肝衰竭的预后评估

肝衰竭病情评分系统不仅可以指导临床治疗,预测肝衰竭患者预后,还能优化医疗资源配置,提高肝移植资源利用率。目前国内外主要的肝衰竭预后评分系统有以下几种。

2.1 MELD评分

MELD评分是2000年建立的用来判断晚期肝病病情的评分方式,用于成人肝移植的评分标准。其公式为:MELD分值=3.8×log［TBil(mg/dl)］+11.2×log(INR)+9.6×log血清肌酐(mg/dl)］+6.4×病因(病因：酒精性或胆汁淤积性为0,其他为1),结果取整数。MELD评分常用于急性和慢性肝衰竭患者的评估，能较准确地判断终末期肝病患者疾病的严重程度,并能预测3个月后病死率。MELD评分亦被用于评估患者血浆置换等人工肝治疗效果。国内一项报道显示,MELD评分≤30的患者3个月病死率为40%,30＜MELD评分＜40为72%,MELD评分≥40时病死率为100%,且3组间差异有统计学意义(P＜0.05),提示MELD评分可以有效预测肝衰竭短期预后。MELD评分预测终末期肝病患者的3个月死亡风险优于Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级。有学者对204例慢加急性乙型肝炎重症患者预后进行研究,证明了MELD评分的有效性。MELD评分对酒精性肝病的肝脏储备功能的评估比CTP分级更有价值。MELD评分已经被国内外广泛应用。但有学者认为MELD评分仍有不足:(1)该分值计算公式中的TBil、INR和血清肌酐在不同实验室尚存在一定差异,且血清肌酐容易受血流动力学、利尿剂等非肝脏因素的影响;(2)该评分未涉及临床指标,如腹水、腹膜炎、肝性脑病、消化道出血等。大量国外研究均是以肝移植为目的进行的MELD评分,是否适用我国肝衰竭群体尚需国内大样本临床实践进一步证实。

2.2 CTP评分

CTP评分是将肝性脑病分期(0、1~2、3~4),腹水程度(无、少量/中量、大量),TBil水平(＜34.2 μmol/L、34.2~51.3 μmol/L、＞51.3 μmol/L)，PT(＜4 s、4~6 s、＞6 s),Alb水平(＞35 g/L、28~35 g/L、＜28 g/L)5个因素给以相应的分值(1、2、3分),最低5分,最高15分,得分越高,病情越严重。

CTP评分的优点:(1)相关指标为常规检查,数据易获得,计算方法简便;(2)考虑了门静脉高压并发症对病情的影响。不足:(1)分值范围较窄,区分力不强;(2)主要适用于肝硬化患者,其中使用了腹水、肝性脑病等主观性指标,分值随判断变化较大;(3)CTP评分是通过临床经验所得,观察的5项指标均未经统计学分析。因CTP评分存在上述问题,目前较少用于肝衰竭预后评估。

2.3 英国爱丁堡大学皇家医学院(the king′s college hospital,KCH) 标准

KCH标准被广泛应用于暴发性肝衰竭的预后判断,也是急性肝衰竭最常用的肝移植标准之一。该标准基于一项包括各种病因所致的588例肝衰竭患者的回顾性研究，分为对乙酰氨基酚相关性肝衰竭和其他原因(包括病毒性肝炎及其他药物不良反应)所致肝衰竭,分析预后影响因素,并据此提出了肝移植选择标准。后来的研究验证了上述标准。最近有学者发现KCH标准对肝衰竭预后判断特异度达82%~92%,灵敏度为68%~69%。KCH标准仅适合评判急性肝衰竭患者预后,对慢性肝衰竭是否适用尚需临床验证。在非对乙酰氨基酚所致肝衰竭患者中,MELD评分优于KCH标准。

2.4 序贯性器官衰竭评分(sequential organ failure assessment,SOFA)

SOFA系统于1994年12月由欧洲重症监护医学协会制订,该系统有良好的评估器官衰竭严重程度、判断预后的功能,涉及全身六大系统或器官(心血管、中枢神经、血液、呼吸、肝、肾),能较全面较准确地评价疾病进展情况, SOFA≥12分时提示预后不良。SOFA对评估多器官功能衰竭的严重度具有良好作用,较少用于评估肝脏疾病因素引起的肝衰竭评估,因此临床是否可用SOFA评估肝衰竭患者的预后,需要更多的循证医学证据。SOFA评分亦可用于乙酰氨基酚相关性肝衰竭预后评估。?

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3、肝衰竭的治疗

3.1 内科综合治疗

内科综合治疗是肝衰竭治疗的基础。常用的内科治疗方法包括保护肝细胞、促进肝细胞再生、改善微循环、调节免疫状态、加强全身支持、监护和维护脏器功能、防治并发症等。经长期的探索及努力,肝衰竭内科治疗取得了一些进展。目前,国内外较肯定的肝衰竭内科综合治疗方法如下。

3.1.1 抗病毒治疗

HBV引起的重型肝炎肝衰竭患者存在不同程度的HBV复制,尽早使用核苷和核苷酸类药物抗病毒治疗,有助于改善肝衰竭的预后。我国指南和APASL指南均明确推荐对HBV相关的肝衰竭,可根据HBV DNA水平进行抗病毒治疗。

抗病毒治疗的时机和药物的选择至关重要。在肝衰竭的早、中期开始抗病毒治疗,能取得较好疗效，可有效提高生存率。晚期肝衰竭患者抗病毒治疗与不抗病毒治疗病死率没有差异，这是因为晚期患者肝细胞大量坏死,残存肝细胞过少，不足以维持基本肝脏功能，且肝脏细胞再生能力严重受损。有荟萃分析表明,多项研究显示乙型肝炎慢加急性肝衰竭早、中期患者经拉米夫定抗病毒治疗可以改善预后,降低病死率,但在肝衰竭晚期不能改善病死率。提示抗病毒治疗时间越早预后越好。一项回顾性研究发现HBV感染引起的慢加急性肝衰竭采用恩替卡韦联合标准内科治疗较单用标准内科治疗能显著提高近期存活率。

目前国内外指南均推荐抗病毒药物应选择强效核苷和核苷酸类药物。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版）》提出HBV感染所致肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者,只要HBV DNA可检出,均应予核苷和核苷酸类药物进行抗病毒治疗。但治疗过程中应注意观察HBV变异与耐药、不良反应和停药后病情加重的可能。APASL指南荐拉米夫定可短期应用,但考虑长期效果和耐药等问题可选用恩替卡韦。有研究表明,替诺福韦能有效降低慢加急性肝衰竭患者的HBV DNA水平,改善MELD评分,降低患者病死率。有学者认为,对HBsAg阳性、HBV DNA未检出的肝衰竭患者也可以行抗病毒治疗。但亦有研究显示,对HBV DNA载量＜103拷贝/ml的乙型肝炎肝衰竭患者,抗病毒治疗与不抗病毒治疗患者的病死率无显著差异。因此对于这些患者是否要抗病毒,需要更多的临床研究说明。

IFN可通过多个环节激活宿主抗病毒免疫,具有显著的抗HBV作用,但因可能诱发和加重HBV感染的肝细胞免疫病理损伤,加剧肝细胞凋亡和坏死,因此肝衰竭患者不宜应用。

HBV相关肝衰竭患者肝损伤严重,伴随较强的免疫清除反应,发病时可能处于低水平病毒复制状态,因此,患者起病时HBV DNA水平与预后的关系尚未明确,而核苷和核苷酸类药物抗病毒指征中的病毒载量要求目前也未达成一致意见。此外,急性、亚急性肝衰竭患者何时停用核苷和核苷酸类药物,停药后是否出现病情反复,慢性肝衰竭是否需要终生治疗等亦未形成共识。这些问题有待通过大规模、多中心的前瞻性临床研究加以明确。

3.1.2 免疫调节治疗

重型肝炎肝衰竭治疗的关键是减少肝细胞坏死和抑制肝细胞凋亡,促进肝细胞再生。许多动物研究发现,通过各种方法抑制肝细胞凋亡基因的表达,可减少肝细胞凋亡,降低急性肝衰竭小鼠死亡率。免疫调节治疗动物重型肝炎肝衰竭展现了良好前景,但尚需进一步在临床应用中证实其疗效和安全性。

肝衰竭治疗过程中能否和如何应用肾上腺皮质激素依然存在较大的争议。非病毒感染性因素（如自身免疫性肝病等）导致的肝衰竭是其适应证。HBV相关的肝衰竭早期,若病情进展迅速,没有慢性化体征、继发感染、出血者,建议可酌情短期使用激素治疗,但药物的选择、剂量和疗程的确定尚缺乏循证医学证据。为调节肝衰竭患者机体的免疫功能、减少感染等并发症,临床上常使用胸腺素α1等免疫调节剂,但其疗效有待进一步确认。

3.1.3 并发症的防治

肝衰竭常可出现一系列严重甚至致死性的并发症,如消化道出血、脑水肿、肝性脑病、肝肾综合征、继发感染等,积极预防、有效处置这些并发症很大程度上决定着肝衰竭治疗的成败。我国指南、美国肝病学会指南和APASL指南均作出了相应的治疗推荐。

3.2 人工肝治疗

人工肝是借助机械、理化或生物的装置,清除肝衰竭患者体内蓄积的各种有害物质,补充必需物质,改善内环境,暂时替代病肝的功能;促使肝细胞再生和功能恢复,对晚期患者则过渡到肝移植,提高肝移植患者存活率。我国将人工肝分为非生物型、生物型和混合型3种类型。

3.2.1 非生物型人工肝

非生物型人工肝治疗系统（如血浆置换、血液滤过、血液灌流、白蛋白吸附再循环系统等）能有效清除肝衰竭患者体内大量的亲脂性毒素(如胆酸、胆红素、内毒素、中链脂肪酸及芳香族氨基酸等),改善预后,提高患者生存率。近年来,新的非生物型人工肝技术不断研发,包括选择性血浆置换、血浆滤过透析、连续性血液净化治疗等,进一步减少了血浆用量,减轻了病情反跳,提高了疗效。但是,人工肝治疗难以开展严格对照的随机临床试验,影响了人工肝疗效的判断。此外,人工肝治疗方案需要优化和创新,以建立针对不同病情进行个体化组合的治疗新方案,进一步提高治疗效果。白蛋白透析吸附是国外人工肝研究的热点。此治疗方法主要替代肝脏的解毒功能,但缺乏补充蛋白质、凝血因子等肝脏合成功能的替代,疗效受一定影响。

3.2.2 生物型和混合型人工肝

随着细胞生物技术、生物材料等技术的发展,生物型和混合型人工肝成为研究热点。生物型人工肝是在生物反应器中加入人肝细胞系细胞或猪肝细胞等,用于替代肝脏的解毒和合成功能。美国体外肝脏辅助器型生物人工肝是以C3A细胞为活性肝细胞,用于治疗急性肝衰竭患者,可显著降低血氨、胆红素,改善急性肝衰竭患者的生存率。HepatAssist 肝脏支持系统是一个体外利用猪肝细胞作为基础的生物型人工肝系统,患者的血液在血浆置换装置中被分成血浆和细胞成分,在解毒作用后,血浆通过含有肝细胞的空心纤维管,进一步清除血氨、乳酸盐、胆汁酸等有毒物质,同时合成Alb和葡萄糖。HepatAssist 肝脏支持系统通过Ⅰ、Ⅱ期临床试验证实了其安全性,随后,该系统进行了为期4年的随机对照试验,来自美国和欧洲的20个临床医疗中心171例患者应用观察,证实其能够提高暴发性肝衰竭患者的生存率。国内浙江大学李君等建立的肝细胞系HcpLL,经动物实验证实了其治疗急性肝衰竭的确切疗效。

3.3 肝移植治疗

肝移植是治疗肝衰竭最有效的方法。我国《肝衰竭诊疗指南》(2012年版）推荐经积极内科和人工肝治疗后,肝细胞再生依然困难、无法自我恢复的中、晚期肝衰竭患者可选择同种异体原位肝移植。人工肝联合肝移植提高了移植肝功能的恢复。据中国肝移植注册统计结果显示,我国9118例肝移植患者中,总体1、3、5年生存率分别达84%、80%和76%。供肝来源短缺严重制约了肝移植技术的推广应用,而活体肝移植又面临医学伦理等方面的问题。晚期肝衰竭患者的肝移植手术过迟则失去手术时机或预后不佳,对这类肝衰竭患者最佳肝移植时机判断尚缺乏较准确的预测方法。

3.4 干细胞移植治疗

随着医学科学的发展和干细胞研究的不断深入,干细胞移植有望成为临床肝衰竭治疗的新方法。骨髓间充质干细胞已在临床上试用,展示出较好的应用前景。肝干/祖细胞、诱导多能干细胞以及肝外干细胞均可作为移植细胞。但是各种不同来源的干细胞的功能和安全性仍需进一步科学评价,干细胞移植治疗肝衰竭的疗效需要经过更多临床实践检验。??