|
项目概述 质子泵抑制剂(PPIs)是近十几年来用于治疗酸相关性疾病(如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等)临床应用最广泛、疗效最好的药物， 其重要地位已被国内外大量的临床试验所证实。继奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等第一代PPIs 问世后，日本卫材公司开发出新的PPI-雷贝拉唑， 剂型为肠溶片。雷贝拉唑是新一代苯并咪唑类PPI，通过与胃壁细胞分泌小管细胞膜上的质子泵键合，抑制胃酸分泌。不同的PPIs 结合部位的选择性不同，与第一代PPIs 相比，雷贝拉唑的结合靶点最多，作用最快、最持久。对细胞色素P450 酶同功酶CYP2C19 的遗传药理学研究发现，第一代PPIs 主要依赖CYP2C19 代谢，而CYP2C19 的基因多态性导致了它们疗效的局限性和不足。而雷贝拉唑主要不依赖CYP2C19 代谢，具有非酶代谢的特性，其抑酸作用不受基因型的影响，疗效达到或明显优于第一代PPI 。因此，雷贝拉唑有可能克服奥美拉唑等药物在临床应用方面个体差异大的缺陷。有文献表明在健康受试者中，单剂量口服雷贝拉唑与奥美拉唑，雷贝拉唑能更显著地降低胃酸分泌，且起效时间也比奥美拉唑快。有资料表明，雷贝拉唑是唯一一个能增加胃粘蛋白量和粘液生成的质子泵抑制剂，其独一无二的药理学特性，可能转化为在酸相关疾病中保护上消化道粘膜的附加临床优势。 雷贝拉唑钠肠溶片及胶囊等口服制剂存在药物起效时间慢、吞咽困难患者不适用等缺点。印度在2004 年首次批准注射用雷贝拉唑钠上市,注射剂是临床应用中较广泛的剂型，具有药效迅速、减少胃肠道黏膜的刺激性、避免口服剂型的首过效应等特点，用于不能服用口服药物的患者或者消化道出血需要急诊治疗以快速、长久地抑制胃酸分泌的患者以及预防内窥镜治疗后再出血的患者，且一般来说，持续的静脉滴注比间断的口服给药能更好地抑制胃酸分泌。 项目基本信息 中文名：注射用雷贝拉唑钠 英文名：Rabeprazole Sodium for Injection 商品名：Rabicip 剂型：注射剂 规格：20mg 适应症： 用于口服疗法不适用的胃、十二指肠溃疡出血。 用法用量： 静脉滴注。每次20mg，每日1～2次，疗程不超过5天。一旦患者可以口服给药，应改为雷贝拉唑钠口服剂型给药。 临用前以0.9%氯化钠注射液5ml溶解，溶解后的药液加入0.9%氯化钠注射液100ml中，稀释后供静脉滴注，静滴时间要求15～30min内完成。 本品溶解和稀释后2小时内使用。 本品避免与0.9%氯化钠注射液以外的液体和其他药物混合静脉滴注。 本品在印度获批的适应症较广： 适应症： 本品用于不适合口服雷贝拉唑的患者。Rabicip i.v可以用于： 1、口服雷贝拉唑的序惯性疗法，例如，以前口服本品，现在由于某种原因不能口服的患者； 2、出血性或糜烂性活动性十二指肠溃疡； 3、出血性或糜烂性型活动性胃溃疡； 4、腐蚀性和溃疡性胃食道返流病(GERD)的短期治疗； 5、预防酸增多； 6、重症粘膜损伤的急性治疗； 7、卓-艾氏综合症。 流行病学概述 胃酸相关性疾病(ARDs)是一类胃酸与发病机理密切相关的上消化道疾病,包括胃食管反流病(GERD)、消化不良、胃肠道溃疡、胃炎、十二指肠炎、Zollinger-Ellison综合征及非甾体类抗炎药引发的消化道疾病。ARDs的发病率在全球范围内呈现逐年上升趋势。我国有将近30%的人正患有或者曾经患有各种胃炎,其中40%病情较为严重,中老年人消化性溃疡的发生率较高。ARDs是临床上最常见多发的消化系统疾病之一,严重影响了患者的生活质量,并给患者带来较大的经济负担。 本品临床使用涉及适应症较多，涵盖了胃酸相关的大部分疾病，这些疾病的发病率不同文献报道的数据有一定差异，本文摘录部分文献数据仅供参考。 幽门螺杆菌感染 幽门螺杆菌( Hp) 是一种革兰氏染色阴性微需氧菌，全球半数以上人口有Hp感染，研究表明，Hp 与胃、十二指肠多种疾病密切相关，是消化性溃疡、慢性胃炎的重要致病因素，也是胃癌演变的始动因子，与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生、发展也有一定关系，1994 年被世界卫生组织定为Ⅰ类致癌因子。 目前根据已有的资料及文献显示，全球各个国家及地区均有不同程度的幽门螺杆菌感染，范围为23.5%～79.4%，其中最高的为拉丁美洲和拉脱维亚，其感染率分别为79.4%和79.2%，最低的国家为捷克共和国和美国，感染率分别为23.5%和23.7%。其中中国的感染率处于平均水平。中国各地区的感染率不尽相同，流行病学调查显示人群Hp 感染率为34.20%～71.88%。 胃食管反流病 有文献报道，GERD 在欧美国家比较常见,在法国进行的一项全国调查发现,31.3%的人曾有过 GERD 的典型症状,7.8%的人每周至少有 1 次 GERD 典型症状。在西班牙进行的一次大规模流行病学调查发现,GERD 的患病率为 15%。在美国进行的一项全国范围的随机电话调查发现,GERD 的患病率为 14%,夜间GERD的患病率为 10%。2004 年瑞士进行的一项电话调查发现,成人中反流疾病的患病率为 17.6%,与其他欧美国家的患病率相仿。亚洲国家也曾进行过 GERD 的流行病学调查，日本的一项调查发现,日本人中 GERD 患病率为 17.9%。在巴基斯坦进行的调查发现,城市人口中胃食管反流症状的发生率为 24%。一项研究表明，中国人GERD 患病率为 3.08%。 另有文献报道，在西方国家约有10%-20%的人群有GERD症状，在亚洲则有5%，在过去20年亚洲和北美GERD的患病率增加显著。 消化性溃疡 消化性溃疡分布于全世界。目前我国尚缺乏大批人群的发病率统计,据一项综合资料报道消化性溃疡发病率为1.1%-3.3%，患病率为1.7%-4.7%，估计人群中约有10%一生换过本病。美国每年约有450万人受到消化性溃疡疾病的影响。 国内外注册进展概述 国外注册进展概述 注射用雷贝拉唑钠由印度CIPLA公司研究开发，2004年首次在印度获批上市。目前主要在印度和中国等国家上市。 国内注册进展概述 国内上市情况（统计时间范围：截止至2016年4月） 本品2014年首次在中国获批上市，可能存在约4年的新药监测期。 国内注册情况（统计时间范围：2009年至2016年4月） 从申报记录来看，截止至目前为止，报产的三家均已获批上市。根据目前的药品审评审批政策环境，在申报排队序列中尚未报产的其他受理号，最后能获批上市的可能性较小。 临床进展概述 注射用雷贝拉唑钠于2014年在中国上市，公开报道的临床文献不多。本文仅摘录部分内容。 有临床研究评价了不同剂量和用法注射用雷贝拉唑钠治疗十二指肠球部溃疡出血的有效性和安全性。采用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照试验设计。纳入105例经胃镜检査确诊的十二指肠球部溃疡出血患者随机分为四组。A、B、C组分别给予静脉滴注注射用雷贝拉唑钠20mgqd、40mg qd和20mg bid，对照组给予静脉滴注奥美拉唑钠40mg bid，疗程均为5d。以止血成功率作为主要疗效指标， 以止血时间、输血量作为次要疗效指标。结果显示A、B、C组和对照组止血成功率分别为96.2%（25/26）、92.6%（25/27）、100.0%（26/26）和100.0%（26/26），四组间差异无统计学意义（P大于0.05）。A、B、C组和对照组中位止血时间分别为24（24,72）h、24（24,72）h、24（24,48）h和24（24,48）h，四组间差异无统计学意义（P大于0.05） 。疗程中四组患者均未输血。仅C组1例患者发生不良反应，表现为疗程结束后白细胞数量轻度减少。表明三种剂量和用法的注射用雷贝拉唑钠治疗十二指肠球部溃疡轻中度出血均安全、有效，以20mg bid疗效更佳。 专利概述 注射用雷贝拉唑钠由印度CIPLA公司研究开发，2004年首次在印度获批上市。目前主要在印度和中国等国家上市。考虑到本品原创企业及上市国家的情况，仿制本品存在专利障碍的可能性不大。 市场概述 注射用雷贝拉唑钠由印度CIPLA公司研究开发。2014年在中国获批上市。尚未见其他国家上市销售情况的报道，由于在中国上市时间较短，其重点城市医院用药金额还较小。 雷贝拉唑中国重点城市医院用药情况（2005年-2015年） 雷贝拉唑口服剂型在质子泵抑制剂口服剂型重点城市医院用药金额中排名第一，注射用雷贝拉唑钠重点城市医院用药规模2015年已达到数千万，其发展潜力不容小觑。 除了本品之外，目前国内已上市的质子泵抑制剂还有奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑等产品，其中奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑都是重磅级产品，重点城市医院用药金额2014年已超过或接近10亿元，全国的市场规模则有数十亿元。 质子泵抑制剂全部剂型中国重点城市医院用药情况（2005年-2015年） 质子泵抑制剂的口服剂型市场容量属于中等规模水平，其中雷贝拉唑在口服剂型中排名第一，埃索美拉唑紧随其后，艾普拉唑则排在最后。 质子泵抑制剂口服剂型中国重点城市医院用药情况（2005年-2015年） 兰索拉唑的注射剂型上市仅仅约5年时间，其重点城市医院用药规模便已将奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑远远抛在身后，且是在原研没有进入中国、只有国产品销售的情况下取得的成绩。雷贝拉唑的注射剂型2014年中首次获批，其2014年重点城市医院用药数据还很小，但2015年的数据已经让人吃惊。相信目前的“带头大哥”兰索拉唑是其追赶的目标。 质子泵抑制剂注射剂型中国重点城市医院用药情况（2005年-2015年） 从以上图可以看出，中国质子泵抑制剂的市场容量属于大型规模水平，目前已经上市的六个品种有四个重点城市医院用药规模超过或接近10亿元，随着雷贝拉唑注射剂型上市，其超过10亿元也是指日可待。艾普拉唑口服剂型的销售额也日益增加，逐渐缩小与其他同类品种的差距，如果其注射剂型获批上市，前景相当看好。 当然，目前中国临床普遍存在注射剂超范围使用的现象，质子泵抑制剂类产品也不例外。本类数个产品自其注射剂型上市后销售额飙升也从侧面一定程度说明了问题。从长远看，临床回归理性是必然事件，近期又有省份将质子泵抑制剂列入重点监控药品目录。只是在目前整个社会价值观的影响下，药品临床使用回归理性注定是曲折和长期的过程。 综合分析 质子泵抑制剂是胃酸相关性疾病的主要代表药物，无论是从胃酸相关性疾病流行病学还是质子泵抑制剂的市场表现来看，这个领域的市场规模是巨大的。注射用雷贝拉唑钠于2014年首次在国内上市，其重点城市医院用药金额还较小，但是从其口服剂型及同类品种注射剂型的市场表现来看，未来其量级很可能和注射用兰索拉唑不相上下。虽然目前已有3家企业获批上市，且有数家注册申请在审评中，但是从目前的注册审批环境来看，在审的该品种其他受理号最后能获批通过的几率会相对小。本品为注射剂，可直接申请仿制上市，在目前开展临床试验极其复杂困难的情况下显得尤其重要。因此，本品是目前相对不错的仿制对象，想在消化系统领域有所建树的企业可以开展相关研发工作。
自2015年至今，CFDA频出大招，出台了大量政策，对整个制药行业产生了重大影响。尤其是研发注册领域，可以说影响是颠覆性的。影响最大的当属注册分类的调整、一致性评价工作、临床试验数据核查等，也许接下来还会再来一次临床前研究核查，这一系列政策对中国制药业造成的后果目前还不能确定。这些组合拳造成的后果就是绝大多数企业研发处于几乎停摆的状态。以至于有人戏称未来几年就不要想申报新品（主要指仿制药），只能玩玩已有批文（主要指一致性评价）。事实果真如此吗？答案显然是否定的。 首先，国内关于药品研发政策的调整具有一定的周期性，可以通过对调整周期进行提前预判，合理安排研发周期，在稳定期内完成立项研发、注册申报、审评审批等流程，就能将政策变化带来的风险降到最低。 对于制药企业和制药人而言，面对政策的剧烈震荡，受到冲击是毫无疑问的。如果面对困难退缩和胆怯，踌躇不前，那必将在调整、洗牌和竞争中处于略势进而被淘汰。从去年年中至今，CFDA频出大招，相当多的媒体欢呼雀跃，争相报道，整个行业成了政策的盛宴，相关新闻也确实赚够了眼球和腰包。政策的剧烈调整真的不适合进行产品研发了吗？其实不然，现在正是研发的黄金时机，政策大招已基本出尽，剩下的仅仅是正式稿、细则和配套政策等的完善，能在此时进行研发并注册，必将能在即将到来的一段稳定期内得到回报，反之，如果在相对稳定期后再决定进行开发布局，很可能又将成为下一轮政策调整的牺牲品。 其次，国情决定了我们不能像美国那样控制药厂和仿制药的数量，如果企业没有更多更新的仿制药上市，那必将重创制药行业的发展，这个后果任何人都无法承担。 在此次大规模政策调整之前，中国的制药业发展已经驶入了快车道，一批具有一定盈利能力的民营企业快速成长，这些企业绝大多数以研发、生产、销售仿制药为主，并获得了一定的经济效益，因此越来越多的制药企业进入了资本市场，融资渠道进一步拓宽，更多企业已经开始自主进行创新药的开发，进入了一个良性循环。同时，由于创新药物开发具有周期长，投入大，风险高的特点，绝大多数企业仍需以仿制药来获得足够的资金积累来支持创新药的开发，在未来相当长的时间内，中国的制药业只能也必将以仿制药为主，创新药为辅的发展道路，这个客观规律不以人的主观意志为转移。如果所有企业都因为政策的调整，停止或者大幅度减小新产品（主要指仿制药）的研发，后果将不堪设想，不仅企业无法发展壮大，无法应对人民对新产品日益增长的需求，还必将重创中国制药业，使处于快速发展的行业受到严重挫折，这种后果任何人不能承受也无法承担。更多、更新的仿制药品上市不仅是临床发展的必然需求，也是整个制药业发展的必然需求。只要坚持、持续的按照上述客观规律进行投入研发的企业，必将在政策的震荡调整中获利。 目前大多数企业的主要注意力都集中在已有批文产品一致性评价工作，因为”722临床核查事件”导致BE临床试验费用大涨，且很难保证一次BE就能过关，各种原因使得现在进行一个产品一致性评价工作的费用高得令人咋舌。此时，对于企业来说，继续开发仿制药新产品显得尤其重要，新产品批文的价值将显著提升。如今的市场经济竞争异常激烈和残酷，一个关键决策的正确与否可能就会决定企业的命运，孰重孰轻，真正了解行业发展规律的人心中早已有答案。 第三，大量增加审评人员，就是在为更多更新的质量和疗效符合要求的仿制药上市做准备。 在本文马上完成之际，CDE网站发布“药审中心2016年公开招聘工作人员公告”，公告中提出“药审中心计划于2016年度公开招聘工作人员300名。”，这是一个非常关键的举措。众所周知，药品审评人员严重不足是造成国内药品注册乱象的最关键根源之一，长期以来，药品审评尺度和要求日益向欧美靠拢的情况下，审评人员和药品注册申报数量的严重倒挂却被忽视，这种处理方式广受诟病，让人匪夷所思。药品审评人员只有大幅度增加，才能适应我国制药业快速发展的需要，才会从根本上解决药品注册大量积压的顽疾。当然，审评人员的增加只是解决问题的必要条件，与增加人手同等重要的是药品批准上市后的事后监管。回到本次讨论的主题，大量增加审评人员意味着药品研发将重回正轨。 终上所述，无论从政策调整的规律，还是制药行业和社会发展的需要，都决定了药品研发进入了一个黄金时期。只有坚定不移、科学的进行新产品的研发注册，才能在日益扩大、竞争激烈的大健康产业中获得一席之地并站稳脚跟，才能为企业带来丰厚的回报，同时也才能推出更多更新的仿制药品回馈社会，造福百姓，取得经济和社会效益双丰收。
|
|
|
