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郑新宇 中国医科大学附属第一医院乳腺外科 中国医科大学肿瘤研究所第一研究室 “乳腺增生症”在中国被认为是“疾病”，其概念与西方“乳腺痛”和“乳腺纤维囊性病（FBD）”有所不同。大多数正常女性均经历过周期性乳房疼痛，特别是在月经周期的黄体期。乳腺上皮及基质不同程度的改变，使得腺体组织呈现从正常到异常再到疾病的变化。因为这种组织学改变可以出现在正常女性，术语“FBD”已经被“乳腺纤维囊性变（FBC）”所取代；而FBC并不增加乳腺癌的风险。然而，单纯增生可能小幅增加恶变风险，而非典型增生与绝对升高的乳腺癌风险密切相关。某些乳腺结节及严重的周期性乳房疼痛等问题需要临床评估和治疗。对于可疑乳腺结节，包括触诊、影像学和经皮穿刺或针吸活组织检查的“三重评估”是必要的。总之，更好地理解组织学上的“乳腺增生”，有助于减轻女性焦虑并避免过度治疗。 由于女性周期性（如月经），事件性（妊娠、生产），更年性（青春期、更年期）规律性或非规律性的频繁内分泌变化与紊乱，使得女性不同个体的乳腺腺体组织不可避免地呈现不同程度结构与功能的改变或紊乱。这些结构和功能的改变或紊乱所体现出的不同程度的症状及体征，哪些属于乳腺良性疾病，哪些仅属于乳腺良性紊乱，世界范围并没有明确的概念与共识【1】。中国命名的“乳腺增生症（病）”与欧美概念的“乳腺纤维囊性病（FBD）或乳腺纤维囊性变（FBC）”是在乳腺疾病领域国内外唯一不同步、不接轨的乳腺疾病诊疗状况。然而，由于对其恶变的忧虑，作为乳腺良性疾病中这一最重要的乳腺常见“病”给广大女性带来了极大的恐慌与困扰，也成为乳腺过度医疗的温床。如何客观地认识本“病”，在乳腺癌高发的今天具有重要的现实意义。笔者结合文献就这一问题进行初步阐述。 一、乳腺增生症（病） 国外并没有乳腺增生症的概念，这是乳腺疾病领域中国独有的概念；名称也极不统一且非常混乱，维普网与百度检索即可呈现乳腺增生“症”，乳腺增生“病”或乳腺增生、乳腺病等多种病名。2016年，中华预防医学会妇女保健分会乳腺保健与乳腺疾病防治学组制定了《乳腺增生症诊疗共识》【2】，经专家投票决定采用“乳腺增生症”这一名称；而国家卫生与计划生育委员会主导的全国高等学校教材多年来拒绝使用“乳腺增生症”而称之为“乳腺囊性增生病”【3】。其在中国学术界意见不一及命名混乱的程度可见一斑。 追溯历史，乳腺增生“症”是来自于中医的“乳癖”【4】（中医病名），是以乳房有形状、大小不一的肿块、疼痛且与月经周期相关为主要表现的乳腺组织良性增生性疾病。中国大多数学者认为乳腺增生症是指妇女内分泌功能失调所致的乳腺上皮和间质增生以及复旧不全引起的一组非炎症性、非肿瘤性疾病【5】。2015年，最新版全国高等学校教材《外科学》定义：乳腺囊性增生病是一种非炎症性、非肿瘤性病变，主要是乳管和腺泡上皮增生，造成乳腺正常结构紊乱【3】。2016年，中华预防医学会妇女保健分会乳腺保健与乳腺疾病防治学组制定的《乳腺增生症诊疗共识》也提出了类似的概念并指出：“乳腺增生症是临床上最常见的良性乳腺疾病”【2】。然而，最核心的问题是：上述概念均将乳腺这种结构与功能紊乱、复旧不全定义为“疾病”，病名下包括全套的诊断、鉴别诊断与治疗原则【2-3】。但是，所谓的“乳腺增生”真的是“病”吗？ 二、乳痛症（乳房疼痛）与纤维囊性乳腺病（改变） 对于乳腺专科医师所熟知的这一乳腺状况，尽管国外学者同样存在其是乳腺良性疾病，还是乳腺良性紊乱的困惑，然而，欧美学者将该种乳腺的结构和功能紊乱分成了结构改变轻微而症状严重的“乳痛症（mastalgia）”及结构上呈现囊性或结节性改变为主的“FBD”【6-7】。 美国乳腺权威著作《乳腺疾病》（Diseases of the Breast）仅有一章“乳房疼痛的处理”来论述这一问题【8】。其主要观点认为，乳房疼痛是患者向保健医师和乳腺病专家咨询的常见问题。在经过咨询之后，86%的患者症状减轻；大约有52%的患者表现为严重的乳房疼痛。周期性乳房疼痛大约占疼痛患者的三分之二，确切机制不详，主要与月经周期的激素变化有关【9】，亦可能来源于女性内分泌活动的生理紊乱；非周期性乳房疼痛大多发生于40岁以上患者，除了少数来源于囊肿、炎症、肿瘤及Mondor氏病等以外，很多来自于乳房以外的原因，如肋软骨炎、心肌缺血、肺炎、胸膜刺激、胃食道返流等【6-7,9】。总之，多数乳房疼痛与乳腺癌风险及病理改变几乎没有相关性，而且并不预示恶变甚至癌前病变【8】。大多数病例中乳房疼痛是自限性的。绝大多数患者得到的唯一处理就是解释安慰【6-9】。 上文提到，女性周期性、事件性、更年性的规律性或非规律性的瞬时或持续的内分泌变化与紊乱所导致的功能异常显然是引起乳房疼痛的根本原因，而纤维囊性变及周期性结节样变则为乳腺结构改变或紊乱的典型表现，通常被称为“FBD”或“纤维腺病”；在欧洲，称之为纤维囊性腺病（FCM）。美国梅奥医院在其网站上对FBC进行了描述，指出FBC直接导致乳腺出现不同形状的囊肿或囊性变，以及突出的纤维化特征，从而使得乳房触诊呈现包块及条索状感觉，可能伴有触痛。症状上可以伴或不伴有乳房疼痛，并可能与月经周期相关，且FBC并不增加乳腺癌风险【10】。因此，近年来，由于发现其在正常人群中甚至尸检中广泛存在，多数学者已经不同意使用“疾病”一词，而使用“改变”，即FBC【6-7】，甚至都不能称之为病变（lesion）。欧美学者大多认为女性中广泛存在乳房疼痛的状况，其是内分泌生理性功能性改变，而非病理学改变。而在中国，多年来几乎不加区分的将FBC、结节样变以及几乎所有的乳房疼痛统统归为“乳腺增生症”。 三、病理组织学“乳腺增生”的真实比例 病理组织学概念下乳腺导管或小叶增生显然与中国通常意义的乳腺增生不同。乳腺良性疾病包含一个广泛的病理诊断范畴，如纤维腺瘤、囊肿、纤维囊性变、乳头状瘤及伴有或不伴有异型增生的导管上皮增生【11】。为了研究乳腺良性疾病的恶变风险，多数学者将乳腺良性疾病分为非增生性病变（NPD）和增生性病变（PD），PD又分为增生性病变不伴有非典型增生型（PDWA）以及增生性病变伴有非典型增生型（PDA）（PD=PDWA+PDA）几种组织学分型【11】。单纯纤维腺瘤、囊肿、乳腺纤维化、微钙化归为NPD；叶状肿瘤归为伴有异型增生的PD【11】。导管增生、硬化性腺病、柱状增生、乳头状瘤、放射状瘢痕归为PDWA；非典型小叶增生、小叶原位癌、导管非典型增生归为PDA【1】。然而，并非所有的研究都是如此划分。1988年，Carter等【12】对16692例活组织检查证实的乳腺良性疾病患者进行了回顾性研究，除了上述组织学分型之外，该研究将乳腺急慢性炎症、积乳囊肿、脂肪坏死及纤维腺瘤定义为其他乳腺良性疾病，并不包含在NPD中。 那么究竟在乳腺良性疾病活组织检查的病例中，组织学乳腺增生占多少呢？1985年，Dupont等【13】的研究发现，在3303例乳腺良性疾病患者中有58.3%存在组织学乳腺增生。Carter等【12】的研究中，乳腺增生占60.4%。1992年，McDivitt等【14】认为这一比例为45.5%。Dupont等【15】再度研究15161例乳腺良性疾病的乳腺增生比例，结果为46%。1999年，Minami等【16】研究结果显示为33.9%。2005年，Hartmann等【11】发现在9087例乳腺良性疾病患者中乳腺增生占33%。2009年，Worsham等【17】及Kabat等【18】的研究显示PD分别为40%和64.5%。最大宗病例研究来自于Tice等【19】对42818例行活组织检查者进行的6.1年随访，结果发现1359例乳腺癌；总病例中PD的比例为26.2%（PDWA占25.6%，PDA仅占0.6%）。更有趣的是，Kececi等【20】对95例实施缩乳术患者进行了病理组织学分析，发现57%属于NPD，PD仅占23.4%（PDWA占15%，PDA占8.4%）。最近，Socolov等【21】认为，非增生性的FCM为最常见的乳腺良性疾病形式，在乳腺良性疾病中的比重高达61%。由此可见，尽管组织病理学定义存在差别，真正具有病理组织学意义的“乳腺增生”大约仅占乳腺良性疾病患者的40%～50%，伴有异型增生的乳腺增生约占3%～15%【1,11,22】。 需要特别指出的是，Bodian等【23】对1799例乳腺良性疾病进行了重新的病理评估，并将乳腺导管及小叶上皮细胞增殖情况划分成1～5个水平；病理分级标准与上述研究显著不同，按照该分级标准，组织学乳腺增生的病例高达85%；随访21年后发现，伴有中重度异型增生的PDA恶变风险为3.0（95%CI：1.5～6.0），然而，最高的恶变风险却来自于腺病，相对危险度为3.7（95%CI：1.4～9.9）。硬化性腺病（SA）常被排除在PD之外，然而，最近有研究显示SA占乳腺良性疾病的27.8%，并发现活组织检查呈现PDWA的病例中SA占62.4%【24】，可见乳腺增生的组织学概念在学术界也存在争议或不同的定义。另外，由于雌、孕激素的作用，乳腺组织的增生水平在月经周期的黄体期是增加的【6】，这种周期性的瞬时增生是不包含在组织学乳腺PD的范畴的，然而，这可能导致不同时期做活组织检查，结果其增生的水平显著不同。 尽管绝大多数结节样变属于FBC范畴，然而，乳腺癌是否来自于致癌机制下上述结节基础上的恶变尚不清楚。因此，对于这些结节样变的观察与监测以及对于可疑、孤立、恒定的结节进行触诊、影像学检查，甚至实施穿刺活组织检查“三重评估”，以排除肿瘤的可能是十分必要的【6】。 四、结语 综上所述，首先，中国学者定义的乳腺增生症显然包含了欧美概念下的乳痛症及FBC。国外学者明确认为FBC属于乳腺正常发育和退化过程中的失常（ANDI）【7】。频繁的内分泌活动导致导管上皮及基质不同程度的改变，从而使得腺体组织呈现从正常-失常-异常-偶发的疾病谱变化【6-7】。因此，FBC位于该疾病谱的左侧，属于乳腺结构与功能性的“失常”，而非“疾病”。其次，大量文献报道，具有真正组织学意义的“乳腺增生”仅占活组织检查人群的46%（33.9%～64.5%）【11-17,23】（表1）。 表1、文献中组织学乳腺良性疾病类型与乳腺增生的比例 注：NPD表示非增生性病变；PD表示增生性病变；PDWA表示增生性病变不伴非典型增生；PDA表示增生性病变伴非典型增生；PD=PDWA＋PDA 因此，据此推算，中国超过50%以上的就诊女性可能初诊即被冠以莫须有的“乳腺增生”甚至“小叶增生”病。由于没有乳痛症的诊断，可能更高比例的仅仅存在内分泌改变或紊乱造成的功能性乳房疼痛的女性也被无端地划入“疾病”的行列。而毋庸置疑的是，多数研究结果显示，伴有组织学上乳腺增生特别是伴有非典型增生者是具有高危恶变风险的【6,11-18,22】。因此，这种概念上的不恰当与混淆，势必给广大女性造成不必要的恐慌和困扰，而疑惑、焦虑本身即可通过激活垂体腺苷酸环化酶多肽体系从而改变女性的内分泌【25】，这样可能引起恶性循环，特别是在乳腺癌高发的今天，可能进一步导致“过度活组织检查”，亦或“过度医疗”。在ANDI的概念下，单纯的FBC及周期性结节不具备任何活组织检查和手术指征。中国为数不少的乳腺专业医师亦混淆这些概念和理念，居然对单纯的“乳腺结节”进行过度的活组织检查、治疗，甚至消融治疗。笔者认为，乳腺外科医师的活组织检查及手术指征应该始终是“可疑恶性”，在影像学BI-RADS框架下，结合体检、病史等，在不能排除恶性的前提下，才能给予患者外科干预。因此，在目前“谈癌色变”的严峻形势下，如何客观认识“乳腺增生”及FBC，如何从众多的乳腺结构与功能改变及紊乱中识别癌变组织，严格掌握活组织检查及手术适应证，如何提高早期诊断水平，提高活组织检查阳性率，从而避免过度医疗、避免不必要的破坏乳房的美容外观，是乳腺外科医师所面临的重要课题。 参考文献
原文参见：中华乳腺病杂志. 2016;10(5):260-263. |
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