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2015年，调血脂药物中最闪耀的明星当属PCSK9 (前蛋白转化酶枯草溶菌素9)抑制剂了，它与当前主要降低胆固醇的药物肝脏作用的靶点比较如下： PCSK9抑制剂：PCSK9在肝细胞中制造，以不活化的形式存在，一旦释放到血液中就可以与LDL受体结合，透过细胞内吞作用进入肝细胞后降解。肝细胞表面的LDL受体就会减少，过多的LDL沒有办法与LDL受体结合，血脂肪当然低不下來。 PCSK9抑制剂通过减少LDL受体被回收从而达到更多LDL被清除的目的。约可降低40-60%的胆固醇，少数携带PCSK9双拷贝变异的患者有显示LDL水平降至14mg/dl。 他汀类药物：Rosuvastatin、 Atorvastatin等，抑制HMG-CoA还原酶，减少肝脏胆固醇(包括低密度脂蛋白)的合成，约可降低40-60%的胆固醇。 依泽麦布：抑制小肠吸收胆固醇，约可减少15-20%的胆固醇。 上市之初的闪耀 由此可见，PCSK9降低LDL-C的能力与他汀相当，虽无法撼动他汀在降低LDL-C中的一线治疗地位，但PCSK9抑制剂以其靶点有效性的优势：除了能组织LDL-C受体回收，还可以抑制NF-kB通道，从而减少血栓、炎症、血管内皮细胞激活等急性冠状动脉综合征风险。 安全性优势：不经肝脏代谢，药物相互作用少，可作为与他汀联用或10-15%血脂异常患者使用他汀治疗因人种、不良反应、药物药物相互作用等因素不耐受后的替代疗法。 服药方便：一个月只用皮下注射一或两次的优势。 两个上市的PCSK9抑制剂， Repatha (Amgen)，Praluent (Sanofi/Regeneron)都被FDA和EMA批准用于成人原发性高胆固醇血症、混合型血脂异常以及与其它降脂药(他汀、依泽麦布等)联合治疗成人和12岁以上青少年的纯、杂合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。据IMS数据，20%的美国血脂异常患者不在使用他汀治疗，这一目标市场空间被寄予厚望，让其在上市之初就被誉为下一个重磅炸弹的产生，销售预计年均达30亿美元。 在2015年8月FDA批准Repatha和Praluent前后，Amgen和Regeneron股价分别有上扬。 市场不及预期 一年之后，从最近刚公布的安进和赛诺菲的第三季度财报看，表现不及预期。 2016年第三季度比去年同期虽销售增长超过100%，但总销售额绝非Amgen挣钱的项目。 与此同时，Sanofi方面对公布Praluent的2016年第三季度公布进展包括，在2016年Q3销售全球销售额为3500万欧元，在美国销售额持续增长60%。 目前两个公司都加足了马力。
对于慢病的管理和生物制品，给药装置的改进有助于提高患者依从性。Amgen与West Pharmaceutical Service合作的Repatha单次给药每月一次140mg：1ml自动注射装置Pushthronex?先于今年7月被FDA批准，剂量维持420mg/月。与最早批准的预充笔需要在医院完成注射相比，该装置贴合皮肤且免手持，患者自己在皮下注射的同时还可以继续轻中度活动Regeneron/Sanofi也不甘落后，递交了Praluent 300mg/月一次的补充申请，会在2017年1月得到答复。 给药装置的改进虽然对于PCSK9抑制剂本身来说不会带来很大的销售量提高，更有医生担心420mg/月的剂量会把血脂异常患者LDL-C降至过低，不如分次给药易于调控。但是由于专业化的给药装置会促进生物制品概念的应用，对专业化研发和提高患者生活质量是良好趋势。
两者都进行了很多项以降低LDL-C为终点的临床试验，证明都能降低居高不下的LDL-C水平，但最终治疗心血管疾病的临床结局到底如何，两家公司都在进行大型试验希望得到更多临床有利数据。Sonofi表示Praluent (Alirocumab)正在进行的名为ODYSSEY OUTCOME期望能在第四季度提早公布第二个中期分析结果，这是一项为期5年纳入18600例急性冠脉综合症(ACS)患者随机和安慰剂对照治疗并随访64个月观察Praluent (Alirocumab)对主要心血管事件发生率及死亡率影响的大型III期试验。Amgen也完成了大型名为FOURIER的Repatha (Evolocumab)与他汀联用和安慰剂与他汀联用比较，用于高胆固醇和明显心血管疾病患者，以心血管事件复发时间为主要终点的27500名患者试验入组，并表示最终结果在2017年内公布。 如果能有有利临床数据补充，对PCSK9抑制剂临床更广泛应用推广会是极大鼓舞。尽管Pfizer称其PCSK9抑制剂Bococizumab因高免疫原性和注射部位不良反应而停止开发，但有意思的是Medicines Company近日表示将暂停从Pfizer买来的MDCO 216(二聚体重组载脂蛋白A1)另一降胆固醇药物的开发，转而专注于推进first-in-class PCSK9生成抑制剂的开发，I期单剂量递增试验结果显示LDL-C最高可降低 78.1%。
2014年10月，Amgen向美国特拉华地方法院提起诉讼，控告Regeneron/Sanofi的Praluent侵犯了安进Repatha三项专利权(专利号为No. 8563698，8829165和8859741)，Amgen的说法是，Praluent (Alirocumab)与Repatha (Evolocumab)结合PCSK9的表位重合，从而阻断LDLR(低密度脂蛋白受体信号)转导，而这一结合表位是Amgen写在8829165和8859741两项专利里。Amgen赢得了专利诉讼，即将申请对Regeneron/Sanofi的Praluent申请永久禁令，而Regeneron/Sanofi方面表示不满裁决准备上诉，但想要提供充分证据需要再按同样的方法筛出一个不同表位抗体，推翻Amgen专利。 Amgen希望能用这一专利战的成功将Regeneron/Sanofi踢出市场。若表位保护逐渐成为主流，是机遇也是挑战，降低抗体药物的同质性，保护专利持有方的市场权益，给后来者挑战难度大大增加。 成本效益和医疗计划的挑战 都说PCSK9抑制剂贵，到底有多贵？对患者来说，价格是最直观的数据。 PCSK9抑制剂年花费是他汀年花费的350倍。 这个贵得值不值，药物经济学研究显然还要加入其它考量因素，JAMA在今年10月发表的PCSK9抑制剂治疗杂合子家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化性心血管疾病患者的成本效益研究显示：PSCK9抑制剂对5年总医疗开支影响 结果显示： 纳入年龄35至94岁的患者，根据美国2015年药物价格，PCSK9抑制剂相比依泽麦布联合现有他汀治疗花费，对于杂合子家族性高胆固醇血症，可避免316300主要心血管事件，但平均每质量调整寿命年增加50万美元开支；对于动脉粥样硬化性心血管疾病患者，可避免400万主要心血管事件，但平均每质量调整寿命年增加40万美元开支。总共累计5年美国医疗开支增加56亿美元(包括年度处方药支出增加38%)。 多付的钱可以换来临床获益，但是真的值得花那么多吗？除非每年药价从$14000美元降低近70%至$4536，才能达到10万美元每质量调整寿命年花费临界值，评价为经济有效。 目前两个高价PCSK9抑制剂要真正进入患者手中，面临(美国)国家老年人医疗保险制度/医疗补助计划准入和严格的处方制度双重挑战。 后记 根据最新发布的2016年中国成人血脂异常防治指南中调脂治疗关键点提出：新近国外有指南推荐临床上起始就使用高强度(相当于最大允许使用剂量)他汀，但在中国人群中，最大允许使用剂量他汀的获益递增及安全性尚未能确定。有研究表明釆用完全相同的他汀药物和剂量，中国人群比欧洲人群可以达到更低的LDL-C水平。在中国人群中，安全性是使用高强度他汀需要关注的问题。 Alirocumab (Repatha)与依折麦布治疗亚洲高胆固醇血症心血管高危患者和Evolocumab (Praluent)对糖尿病合并高脂血症患者的疗效和安全性国际多中心三期试验中都已今年在中国启动，两个试验在中国都计划入组450名患者，由于“三报三批”想要进入中国市场虽然还需要很长一段时间，但中国市场又是否需要呢？ 参考文献： 1. 中国成人血脂异常防治指南（2016+年修订版） 2. Navarese E P,Ko?odziejczak M, Schulze V, et al. Effects of proprotein convertasesubtilisin/kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: asystematic review and meta-analysis[J]. Annals of internal medicine, 2015,163(1): 40-51. 3. Kazi D S, Moran AE, Coxson P G, et al. Cost-effectiveness of PCSK9 inhibitor therapy in patientswith heterozygous familial hypercholesterolemia or atheroscleroticcardiovascular disease[J]. JAMA, 2016, 316(7): 743-753. 4. Grundy S M.Dyslipidaemia in 2015: Advances in treatment of dyslipidaemia[J]. NatureReviews Cardiology, 2016, 13(2): 74-75. 5. Alirocumab FDAlabeling 6. Evolocumab FDAlabeling 作者信息 April Chen |
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