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中心人物 | 卓越学者——孙林峰 林海涛涛、峰峦嶂嶂，人如其名，结构生物学高精尖创新中心卓越学者孙林峰便是这样一位如林似峰的人物，挺拔、精神、坚毅。孙林峰从小就是一个聪明好学、勤奋刻苦的好学生，学习成绩常年名列前茅，曾在全国英语竞赛中获得一等奖、物理奥赛获国家二等奖， 2005年更是以山东省高考状元的身份考入清华大学生物科学与技术系。大学四年，孙林峰醉心于微观的生物世界里，与蛋白为伍、大分子为伴。凭借优秀的科研能力和对生物学的满腔热情，孙林峰免试进入清华大学生命科学学院施一公教授的实验室，攻读博士学位。2014年博士毕业后至今，孙林峰选择继续留在施一公教授实验室，进行科学研究。 当问及是什么让自己坚持走科研这条路时，孙林峰坦言：“让我在科研的道路上坚持走下去的主要动力是对未知世界的好奇心。我每接触一个新课题时，总会好奇我要研究的蛋白长什么样子？如果把一个个氨基酸序列组合在一起后又会搭建出怎样的结构？于是我便尝试用各种结构生物学手段，如X-射线晶体学、冷冻电镜单颗粒重构技术等，来解析它的结构。在如愿以偿的得到解析结构之后，我又会好奇它的形态和功能是如何联系在一起的？于是我又开始尝试利用各种生物物理或生物化学的手段来研究它的功能。总之，在不同阶段，总会有一些尚待解决的问题来驱使自己去探索这些未知。” 孙林峰的研究方向主要为膜蛋白相关领域，包括膜转运蛋白和膜内蛋白酶，在此基础上进行分子结构的解析和功能机制的探究。科研之路，犹如一段艰难的登山过程，无数个实验室灯火昏黄的日子，才能照亮登山之路。“宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来”。迄今为止，孙林峰已在世界顶级学术杂志Nature、PNAS上发表过数篇文章。 在攻读博士学位期间，孙林峰便尝试解析了大肠杆菌质子和木糖同向转运蛋白XylE的高分辨率晶体结构。XylE之所以重要，是因为它与人体的葡萄糖转运蛋白家族成员GLUTs有着高度的序列同源性。据悉，葡萄糖转运蛋白是细胞膜上一类重要的转运蛋白，对于葡萄糖的摄取起着关键作用。葡萄糖转运蛋白功能的紊乱与多种人类疾病的发生相关。XylE蛋白结构的解析，使得我们对于这类糖转运蛋白的工作机制有了更为深入的了解，为相关人类疾病的发病机理和药物研发提供了分子基础。该项成果发表于2012年Nature杂志和2014年PNAS杂志上。 在博士后工作期间，孙林峰主要对人体中的一个膜内蛋白酶复合体——g-secretase进行结构和功能的研究。通过前人研究发现，g-secretase与人类阿尔兹海默症（俗称老年痴呆症）的发病过程有着至关重要的联系。在g-secretase的催化单元早老素质蛋白（Presenilin）中，目前发现有超过200个氨基酸突变可以导致阿尔兹海默症的发生。很多针对阿尔兹海默症的药物研发就是针对g-secretase，希望通过抑制或调节其酶活，达到治疗疾病的目的。利用飞速发展的冷冻电镜技术，孙林峰参与解析了人体g-secretase从4.5埃到4.3埃，再到3.4埃的一系列分子结构。通过生化手段，他们研究了导致阿尔兹海默症发生的突变体酶活的影响。g-secretase分子结构的解析对于我们理解膜内蛋白酶的工作机理，研究阿尔兹海默症的发病机理和指导药物研发，有着重要作用。该项研究成果发表于2015年PNAS杂志上。 生物学的研究领域甚广，从研究对象来看，包括动物学、植物学、微生物学、古生物学等；根据研究内容，又分为分类学、解剖学、生理学、细胞学、分子生物学、遗传学、进化生物学、生态学、生物进化学等；按照方法论来分，又分为实验生物学与系统生物学等体系。当问及为什么选择结构生物学作为自己的研究领域，它对人类生命科学研究的意义又是什么的时候，孙林峰这样讲到：“选择结构生物学，主要是因为当通过分子结构的解析，真切的看到微观世界的构造时，我觉得这是一件很酷的事情。当然，结构生物学对人类生命科学的研究也是很有意义的。一方面可以使我们直观的认识微观世界，借助某些仪器去探索肉眼看不到的世界，Seeing is believing，同时在解析结构的基础上我们也可以更好的分析它的功能；另一方面分子结构的解析能为我们理解各种人类疾病的发生和提出治疗方案提供基础。比如我研究的人体g-secretase蛋白，在它的高分辨率三维结构解析之前，很多药企通过大规模筛选，可以得到一些小分子抑制剂。但是我们并不清楚这些小分子的作用位点，也不了解它们与蛋白是怎样的结构模式，所以其特异性和作用效果也不尽如人意。而在解析了g-secretase的分子结构之后，我们可以通过计算等手段设计出结合在特定位点的小分子，再通过后续优化等一系列措施，最后达到的效果也会更好一点。在早老素蛋白中发现的超过200个与阿尔兹海默症发病相关的突变，在结构未知的时候，我们并不清楚这些突变都位于什么地方，影响了蛋白的哪方面功能。而在g-secretase分子结构解析之后，我们可以定位出这些突变，进而分析它们的作用。这对于我们理解疾病发生有着非常重要的指导意义。” 今年已经是孙林峰在清华的第12个年头了，当问及多年耕耘于科学研究中，经历过哪些印象深刻的事儿时，孙林峰谈到：“很多印象深刻的事儿都是与自己课题相关的。比如，我所研究的g-secretase蛋白分子量是170 kD，加上糖基化修饰也只有200 kD左右，在冷冻电镜技术突破之前，这样小的分子量通常被认为是很难利用单颗粒重构技术解析高分辨率三维结构的。而在经过大胆的尝试之后，证明这并非一项不可能完成的任务！在最开始的时候我们只能看到g-secretase的一个轮廓，但是随着计算的深入，到最后我们居然看到了一个个跨膜螺旋，真是太不可思议了！所以，很多情况下，不要被已有观念禁锢，只有经过大胆尝试，才有可能得到意想不到的结果，甚至是惊喜。” 对于未来的设想，孙林峰提到自己其实跟其他人一样也曾迷茫过。最初进实验室的时候，自己的想法很多，想过出国，进外企，当公务员等等。但是随着在实验室投入精力的增多，自己对生命科学研究的热爱也不断增强，再加上自己的性格、兴趣爱好等因素，慢慢地发现自己还是最喜欢实验室的工作环境，而且自己也更想在科研领域找到属于自己的标志物。当谈到为什么加入结构生物学高精尖创新中心时，孙林峰讲到：“高精尖创新中心是一个人才汇集的地方，大家在各自的领域有着丰富的科研经验，因此能够加入高精尖中心首先是自己的荣幸，在这里有更多的交流和学习的机会。同时，高精尖中心还具有优越的条件和设施，能够为科研人员提供一个很好地施展自己才华的平台。”孙林峰还谈到，在自然科学领域，特别是结构生物学方面，随着知识和技术的不断进步，我们也面临着各种挑战和竞争，这就需要我们时刻关注领域内产生的新事物，从而帮助我们更快、更好的解决遇到的困难。最后，期待高精尖创新中心能够更多地开展国际交流活动，始终代表国际前沿的行业研究方向。 文 | 高精尖创新中心 本文为作者授权肽度时界转发 仅为作者观点，不代表肽度时界立场 |
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