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引人注目的2016年度诺贝尔奖又公布了获奖名单，法国的Jean-Pierre Sauvage、美国的James Fraser Stoddart、荷兰的Bernard Lucas Feringa，3位科学家因为在分子机器的设计和合成领域取得的成就而荣获本年度诺贝尔化学奖，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因在发现细胞自噬机制领域取得的成就获得诺贝尔生理学或医学奖，在此表示衷心祝贺。 诺贝尔奖（NobelPrize，官方网站：http://www.）是世界公认的在各专业领域中声誉最高的奖项，于1901年根据瑞典著名化学家阿尔弗雷德·贝恩哈德·诺贝尔（Alfred Bernhard Nobel，1833—1896）的遗嘱将其部分遗产作为基金而创立，其中与天然产物研究有关的奖项主要是诺贝尔化学奖（Nobel Prize in Chemistry），以及个别诺贝尔生理与医学奖（NobelPrize in Physiology or Medicine）。就诺贝尔化学奖来说，自1901年诺贝尔奖设立至2015年，诺贝尔化学奖历经115载，除1916、1917、1919、1924、1933、1940—1942年这8年没有颁发奖项以外，每年1次，总共进行了107次颁奖，共有172人荣获诺贝尔化学奖。早在1902年，德国化学家Hermann Emil Fischer就因其在天然产物糖类研究的成就而获此殊荣。天然产物化学研究者在化学奖获得者中始终占有相当比例，其中以与天然产物研究有着密切关系的有机化学作为研究领域的科学家有54位，直接在天然产物化学方面做出过杰出贡献的化学家超过20位，仅在近10年中就有9人获奖。至今天然产物化学仍是相当活跃的研究领域，这还不包括如生物化学、天然有机化学以及生理与医学等与有机化学相关的拓展领域。 1806年23岁的德国药剂师Sertürner从罂粟中首次分离出单体吗啡（morphine），意味着现代天然药物化学开始形成，1828年德国化学家Friedrich Wǒhler（1800—1882）成功实现尿素（urea）的人工合成则标志着有机化学学科的诞生，正是人类对天然产物的研究促成了有机化学学科的建立。从那以后，人们对天然产物的研究从单体化合物性质到某一类具有相似骨架结构的化合物，从结构鉴定到全合成研究，在不断深入的研究中创建了许多重要的化学理论，就是这样一步步推动着整个有机化学学科发展至今，而历届诺贝尔奖获得者的相关成就，正是这条发展道路上一部分意义重大的里程碑。 本文以诺贝尔化学奖获得者为主，简要介绍在天然产物研究领域做出重要贡献的获奖科学家，重温他们的伟大功绩，共同回顾天然产物化学百余年发展历程，并借此启迪激励有志于科学研究的年轻工作者。 1 第1届至20世纪30年代 第1届诺贝尔化学奖颁发于1901年，荷兰化学家JacobusHendricus van’t Hoff（1852—1911）因在化学动力学以及电解质理论研究的杰出贡献获此殊荣。其后，在1902年，第2届诺贝尔化学奖颁发给了德国化学家Hermann Emil Fischer（1852—1919，图 1），他获奖的主要原因是由于其在天然产物糖类的结构、合成研究以及嘌呤合成等方面做出的杰出贡献[1]。Fischer在对糖类的研究领域贡献颇丰，他发现了糖的异构现象（isomerism）、差向异构化（epimerism），潜心研究出著名的Fischer投影式（Fischer’s project）对糖的立体结构进行详细描述。Fischer还合成了葡萄糖（glucose）、果糖（fructose）等单糖，被誉为“糖化学之父”。此外，Fischer的成就还有对嘌呤类化合物结构与合成的研究，命名了嘌呤类化合物并合成了包括巴比妥（barbital）在内的一系列嘌呤衍生物与核苷；对蛋白质、酶等的研究，合成多肽并建立了多肽理论，提出酶化学中的“锁钥学说”；以及在化工生产和化学教育上的贡献。还有人认为是Fischer开创了生物化学（biochemistry）学科。 1910年，德国化学家Otto Wallach（1847—1931，图 2）因在天然脂环族化合物领域的研究成就荣获诺贝尔化学奖。Wallach在研究从天然植物中提取的挥发油过程中，发现其中主要成分是低相对分子质量、不饱和的有机分子，这些分子与以前认识的低相对分子质量有机烃类化合物的性质大不相同，最后他终于发现挥发油中主要含有的小分子有机化合物中都是由2个或2个以上异戊二烯（isoprene）单位构成的含氧聚合物，其分子中大多具有六元环碳原子骨架，结构中含有不饱和化学键，并将这类化合物命名为萜烯（terpenes）。 Wallach教授曾运用最简单的化学试剂如HCl、HBr等解析了许多天然精油中的C10H16组分萜烯结构，并在1909年发表了达600余页的学术著作“萜类与樟脑”（Terpene und Campher），他被誉为脂环族有机化合物研究的奠基人。 Wallach首先提出了“异戊二烯规则（isoprenerule）”：天然萜类化合物都是异戊二烯的聚合体，或者说自然界存在的萜类化合物都是由异戊二烯头尾相连聚合并衍变的。这是判断某物质是否为萜类的一个重要原则，当然，随着研究逐渐深入，人们意识到将萜类化合物碳骨架划分为若干个异戊二烯结构的方法，只能作为对萜类结构和化学分类的一种认识方法，并不能代表萜类的生源途径。 1915年，德国化学家Richard MartinWillst tter（1872—1942，图 3）因对植物中色素特别是叶绿素（chlorophyll）的研究成就荣获诺贝尔化学奖。1927年，德国化学家Heinrich Otto Wieland（1877—1957，图 3）因研究从动物肝脏中提取的甾体化合物胆酸（cholic acid）及其相关化合物结构所取得的成就荣获诺贝尔化学奖，我国著名有机化学家汪猷（1910—1997）于20世纪30年代曾经在Wieland教授指导下从事胆酸和甾醇的合成研究。 1923年奥地利著名分析化学家FritzPregl（1869—1930，图 4）因创立有机物微量分析法而荣获诺贝尔化学奖。作为有机化合物微量分析法创始人，Pregl教授是第1位获得诺贝尔奖的分析化学家，也是历史上为数不多的以分析化学为研究领域的诺贝尔奖获得者之一，他的成就为以后无数的有机化学和天然有机化学的研究提供了必不可少的实验技术支持。 1928年，德国化学家Adolf OttoReinhold Windaus（1876—1959，图 5）因为研究甾体化合物中甾醇类（sterols）与维生素（vitamins）的结构以及它们之间的关系取得的成就而荣获诺贝尔化学奖。Windaus通过对胆固醇的研究，最终确定出其结构，在1903年发表了研究论文“Cholesterol”[2]，后来又发现其他一些胆固醇的类似物，最终为甾体化学的建立奠定了基础。Windaus在进一步对胆固醇的研究中，发现了另一个甾体化合物麦角甾醇（ergosterol），研究发现麦角甾醇经过光照会转化为维生素D2（vitamin D2）。由于这一系列特殊贡献，Windaus教授被认为是甾体化学（Chemistry of steroids）的开创者之一。 1930年，德国化学家Hans Fischer（1881—1945，图 5）因致力于血红素（haemin）和叶绿素的性质、结构研究，特别是血红素合成方面的研究并取得了特殊成就而荣获诺贝尔化学奖。Hans Fischer教授继1915年诺贝尔化学奖获得者Richard Martin Willst tter教授之后，进一步对叶绿素的结构进行研究。HansFischer发现不仅是叶绿素，血红素分子中也含有卟啉结构单元，卟啉如果与金属镁离子络合即呈绿色，与金属铁离子络合即呈红色，经过研究最终确定了这2种结构非常复杂且具有重要生理活性的复杂天然产物。Hans Fischer是1902年第2届诺贝尔化学奖获得者Hermann Emil Fischer的学生，也有报道称Hans Fischer还是Hermann Emil Fischer的侄子。 为了寻找用于微量物质定量分析的有效方法，在仪器制造工程师W. H. F. Kuhlmann设计的毫克级微量天平的启发下，Pregl于1912年设计出一整套有机物碳、氢、氮、卤素、硫、羰基等有机微量分析实验装置和处理程序，经过不断改进，这种方法仅用3～5 mg起始物料就能够得到准确的定量测定结果。 Pregl教授还著有《微量定量分析》（Die Quantitative Microanalyse，1917）一书。我国著名有机化学家朱子清教授（1900—1989），师从德国化学家Heinrich Otto Wieland后，又跟随Fritz Pregl教授学习，并把微量分析引进中国。 2 20世纪30～60年代 1937年，英国化学家Walter NormanHaworth（1883—1950，图 6）与瑞士化学家Paul Karrer（1889—1971，图 6）共同荣获这一年的诺贝尔化学奖。Haworth教授的主要成就是碳水化合物（carbohydrates）和维生素C（vitamin C）的结构研究，Karrer教授的主要成就是类胡萝卜素（carotenoids）、核黄素（flavins）以及维生素A和B2（vitamins A and B2）的研究。 Haworth教授通过对单糖的研究，发明了著名的“哈沃斯结构表达式（Haworth projection）”，这种独创的结构表达式恰好形象地表示了糖的真实结构。他还发现了单糖不但能以六元环形式存在，也能以五元环形式存在，多糖如淀粉、纤维素可以在酸性等条件下水解成单糖，以及单糖的氧化还原等性质。1929年，Haworth教授出版了《糖类的构成》（The Constitution of Sugars）这部专论，对糖类的结构、性质等做了全面的总结。Haworth教授还确证了维生素C（vitamin C）的结构，并于1933年完成了维生素C的全合成。 瑞士化学家Karrer成功地从胡萝卜中提取分离得到胡萝卜素（carotene）、维生素A（vitamin A），并确定了结构，进一步研究发现β-胡萝卜素（β-carotene）可以在生物体内降解为维生素A，为其生理研究与应用奠定了化学基础。Karrer还完成了维生素B2的全合成以及确定了一些类胡萝卜素、维生素E、维生素A2的结构。Karrer教授为维生素化学的创立和发展做出了杰出贡献。 在随后的1938年，德国科学家Richard Kuhn（1900—1967，图 6）又因在天然类胡萝卜素（carotenoids）及维生素类（vitamins）的研究中取得的成就荣获当年诺贝尔化学奖。Kuhn教授应用柱色谱方法成功地分离得到了同分异构体α-和β-胡萝卜素以及其他结构相似的类胡萝卜素成分，使得人们对二萜类胡萝卜素家族有了更多的认识。Kuhn教授还完成了对维生素A、B2、B6等结构测定与全合成工作。 1939年，德国化学家AdolfFriedrich Johann Butenandt（1903—1995，图 7）与瑞士化学家Leopold Stephen Ruzicka（1887—1976，图 7）共同分享当年诺贝尔化学奖。Butenandt教授是由于他对性激素（sex hormones）的研究成就，Ruzicka教授则是因为在聚甲烯类化合物（polymethylenes）以及天然萜类化合物（terpenes）研究中取得的成就而获奖。 20世纪30年代左右，许多化学家开始对性激素进行研究，Butenandt首先从孕妇的尿液中提取分离得到了雌酚酮（estrone）、雌三醇（estriol）、黄体酮（progestin）的纯品并确定它们属于甾体类物质。此后，他又从男性尿液中分离得到了雄甾酮（androsterone）和睾丸酮（testosterone），并完成了孕甾酮（黄体酮，progesterone）、睾丸酮的合成[3-4]。Butenandt对这些性激素对生理的影响以及相互转化关系进行了较深入的研究[5]，其研究成果为后来甾体避孕药的研究开发打下了基础。 1910年诺贝尔化学奖获得者德国化学家Wallach曾经对天然萜类化合物的研究得出化学上亦称经验的异戊二烯规则，但是随着研究逐渐深入，瑞士科学家Ruzicka发现经验的异戊二烯规则存在一定问题：若异戊二烯为萜类的前体化合物，则应该在自然界中大量存在，但事实上异戊二烯单体在自然界中分布甚少，某些天然萜类化合物也不能分解成异戊二烯碳骨架[6]。Ruzicka在Wallach的研究基础上，进一步对萜类化合物研究，最终提出了新的异戊二烯规则，也就是“生源的异戊二烯规则（biogenetic isoprene rule）”：所有天然萜类化合物都是经甲戊二羟酸（mevalonicacid，MVA）途径衍生出来的化合物，或者说萜类化合物都有一个活性的异戊二烯前体化合物[7]。 Ruzicka成功地确定了一些倍半萜、二萜和三萜的化学结构，对性激素也做过一些研究工作，如进行过睾丸酮晶体的研究[8]。此外，Ruzicka还完成了橙花叔醇（nerolidol）和金合欢醇（farnesol）的全合成，分析鉴定了灵猫酮（civetone）与麝香酮（muscone）的化学结构，从茉莉花中分离得到茉莉酮（jasmone），并对其化学结构进行了解析。 1945年，英国科学家AlexanderFleming（1881—1955，图 8）、Ernst Boris Chain（1906—1979，图 8）和Howard Walter Florey（1898—1968，图 8）因为发现了著名的抗生素药物青霉素（盘尼西林，penicillin，图 9）而共同荣获当年的诺贝尔生理和医学奖。青霉素发现于二战时期，它的应用拯救了千百万人的生命。因此，这一发现很快就轰动了世界，堪称二战期间最重要、最伟大的科技成就之一。 青霉素的发现和应用给医学以及抗生素的研究带来了一次革命。Fleming偶然发现了青霉素，他获得诺贝尔奖确是实至名归，而与之同时获奖的另外2位科学家却较少有人提及。在青霉素发现之前，医学上曾有全盘否定细菌病的化学疗法的观点，即使1929年Fleming发表了关于发现青霉素的论文，并预言青霉素很可能会有非常重要的作用，当时也没有得到医学界的足够重视，而Fleming自己没有获得青霉素的纯品，也影响了研究的进一步深入。1939年，在英国工作的德裔化学家Chain和在英国工作的澳大利亚药理学家Florey重复了Fleming的实验，得到青霉素纯品，并通过动物、人体等药理实验，证实了青霉素的特殊功效，最终在1944年将其应用于临床。 1947年，英国化学家Robert Robinson（1886—1975，图 10）因从事天然植物化学特别是对生物碱（alkaloid）的研究成就荣获诺贝尔化学奖。Robinson教授是这一时期诺贝尔奖获得者中具有代表意义的一位天然产物化学大师，被誉为“生物碱之父”。 生物碱指来源于生物界且具有一定碱性的含氮有机物，是最重要的天然产物之一，其大多数以含氮杂环形式存在（少数例外），多数有旋光性以及明显的生理活性。当时由于提取分离技术以及结构鉴定技术的限制，对于生物碱的研究具有相当大的难度。Robinson教授运用有机化学知识以及高超的实验技巧，分离并确定了罂粟碱（narceine）、尼古丁（nicotine）、吗啡（morphine，图 11）、紫堇碱（corydaline）、毒扁豆碱（eserine）、黄连素（berberine）、马钱子碱（士的宁，strychnine，图 11）、长春碱（vinblastine）、秋水仙碱（colchicine）等几十种复杂天然生物碱结构[9-11]。 1925年，时任牛津大学教授的Robinson采用降解法确定吗啡具有一个核心为五元氮环与苄基异喹啉的环状化学结构，此时距1806年单体吗啡首次被分离出来已经过去了一个多世纪，在推断吗啡结构的过程中，Robinson发表相关论文约50篇，其复杂程度不亚于一部侦探小说。1955年，吗啡的结构经X射线衍射法得到了证实。1952年，美国罗切斯特大学的化学教授Marshall D. Gates首先报道完成了吗啡的全合成[12]。 Robinson经过对天然产物生物合成途径的深入研究，首先提出了仿生合成（biomimetic synthesis）的概念，通过对生物碱的结构推断和生物合成途径的进一步探索，于1917年首次利用仿生合成方法合成了托品酮（tropinone，图 12）[13]，开创了仿生合成的先河，促成了有机合成化学的分支仿生合成学科的诞生[14]。 Robinson教授还在有机合成反应上发现了著名的罗宾逊环化反应（Robinson annulation reaction，图 13）[15]。这是一种重要的构建六元环的反应，在萜类化合物的人工合成中具有重要意义，其最有代表性的应用就是合成维兰德-米歇尔酮（Wieland-Miescher ketone，图 13）。维兰德-米歇尔酮是人工合成类固醇化合物的一种基本原料，在现代天然产物全合成中也常作为起始原料使用，如Danishefsky的紫杉醇全合成[16]和Corey的长叶烯（longifolene）全合成[17-18]等。 Robinson教授曾完成了对青霉素结构的确定，但是其中有一个小错误，后来他与美国化学家Robert Burns Woodward合作对其进行了纠正。正是Robinson教授对生物碱提取分离、结构确定以及应用的开创性工作，开拓了有机化学中生物碱领域。此外，他的成就还包括：成功合成了青霉素、马钱子碱等药物；发明使用圆圈符号代表苯的结构，使用弯曲箭头代表电子运动等。我国著名天然药物化学家曾广方教授（1902—1979）曾师从Robinson教授，进行精细有机合成研究。 1952年，美国科学家Selman AbrahamWaksman（1888—1973，图 14）因发现第一个有效对抗结核病的抗生素链霉素（streptomycin，图 15）而荣获诺贝尔生理与医学奖。1943年Waksman与他的学生在实验室成功从土壤中的放线菌（actinomycetes）中分离出链霉素，这是当时第一个能够有效治疗肺结核的药物。链霉素的发现改变了现代医学的进程，在拯救无数生命的同时，也开辟了研究抗生素的新学术领域。Waksman毕生主要研究土壤细菌学，特别是在抗生素研究方面获得了许多成果。除了发现链霉素，还陆续发现了放线菌素（actinomycin）、棒曲霉素（patulin）、链丝菌素（streptothticin）、新霉素（neomycin）和其他数种抗生物质。后来他建议把这些物质总命名为抗生素（antibiotics）。一般认为Waksman获得诺贝尔奖不仅是由于其发现链霉素，而是因为他发明了一系列分离抗生素的方法和技术，从而开启了人类发现、研究抗生素药物的大门，大大地推动了对于抗生素的研究，Waksman教授也因此被称为“抗生素之父”。Waksman著述众多，主要有《酶》（Enzymes，1926）、《土壤微生物学原理》（Principles of Soil Microbiology，1928）、《链霉素性质及其实际应用》（Streptomycin：Nature and Practical Applications，1949）、《新霉素》（Neomycin，1952）等。 1964年，英国著名结构化学家DorothyMary Hodgkin（1910—1994，图 16）教授因在天然产物结构研究方面的卓越成就荣获诺贝尔化学奖，成为英国历史上第一个获得诺贝尔奖的女性科学家，也是国际上继居里夫人（Madame Curie）母女后第3位获得诺贝尔化学奖的女性科学家。 Hodgkin教授一生致力于重要生理活性天然产物的结构研究。1934年，还在剑桥大学学习的Hodgkin与其导师、英国化学家John Desmond Bernal（1901—1971）一起首先将X射线衍射用于化合物结构研究，对胃蛋白酶（pepsin）晶体结构进行了测定；1949年，她发表了关于青霉素结构确定的研究成果；1956年，Hodgkin教授历经8年研究，终于完成了利用X射线衍射法对维生素B12（vitamin B12）晶体结构的确定，从而为实现维生素B12的人工合成奠定了基础。 Hodgkin教授对中国有着深厚的感情，曾经8次访问中国。1972年，在日本京都举行的国际晶体学大会上，Hodgkin教授在大会上热情介绍中国科学家的工作，首先向全世界宣告中国已经独立地分析出胰岛素结构。1975年，她在英国《自然》杂志上发表了一篇题为中国的胰岛素研究的文章。正是Hodgkin教授的肯定和热情推荐，使中国科学家在当时那段几乎与外国隔绝的困难时期做出的成就获得了国际同行应有的承认。Hodgkin教授对中国科学家于1978年正式加入晶体学的国际科研共同体也起到了重要作用，给予了我国晶体化学发展不遗余力的支持。唐有祺院士等数名中国科学家曾在其研究室学习。 3 1965年 1965年，美国化学家Robert BurnsWoodward（1917—1979，图 17）因在有机合成特别是复杂天然产物全合成领域的成就荣获诺贝尔化学奖，但Woodward教授的成就却远不止于此，除了在有机合成方面，他在化合物结构鉴定、化学理论创立等多个领域均做出了卓越的贡献，因此Woodward被誉为20世纪最伟大的有机化学家，也是因天然产物研究获得诺贝尔奖的大师中最杰出的典范。 Woodward被誉为“现代有机合成之父”，一生中完成了众多令人瞩目的复杂天然产物全合成（图 18），如奎宁（quinine）[19]、胆固醇[20]、可的松（cortisone）、羊毛脂醇（lanosterol）、利血平（reserpine）[21]、士的宁[22]、麦角酸（lysergic acid）、叶绿素[23]、四环素（tetracycline）、秋水仙碱（colchicine）、头孢菌素C（cephalosporin C）、维生素B12等[24]。 1944年，Woodward和同事W. E.Doering宣布完成了奎宁的全合成，此研究成果公开报道后，得到了化学界的高度赞誉，被认为是有机合成史上的里程碑式成果，并一致认为Woodward和Doering首次提出立体选择性反应（stereoselective reaction）的定义并在合成中应用，开创和引导了有机合成化学理论和实际应用的里程碑式的飞跃发展[25]。1951年，Woodward完成了包括胆固醇在内的多个类固醇化合物的全合成，他首先提出了适用于任何非芳香性类固醇类化合物的合成方法，而仅仅数年以前，Woodward几乎没有利用色谱手段，只通过IR、UV和CHN分析方法就解决了具有9个手性中心的类固醇化合物立体结构确定的问题[21]。1956年，Woodward又第一个提出了利血平的全合成路线，这距1955年利血平化学结构得到确定只有1年，而距提取分离得到利血平单体也仅有4年时间。特别说明的是Woodward获得诺贝尔奖后完成了维生素B12的全合成，这个复杂天然产物的全合成历经11年、超过100步反应，堪称Woodward全合成研究的最高杰作，被公认为代表着当代有机合成研究的最高水平和成就[26]。在生物合成方面，Woodward教授也卓有建树，第一个提出甾体激素的正确生源途径，也对吲哚类生物碱和大环内酯类化合物的生物合成途径进行了研究。 Woodward教授在有机合成过程中应用红外光谱技术与化学降解方法来测定复杂分子的结构，因此在天然产物结构鉴定方面也取得了许多重要成就。世界大战期间，Woodward提出了青霉素正确的β-内酰胺结构，纠正了英国化学家Robert Robinson教授此前提出的错误结构推论。此外，他还完成了山道年酸（santonic acid）、马钱子碱、棒曲霉素（patulin）、土霉素（terramycin）、金霉素（aureomycin）、沙巴达碱（cevine）、碳霉素（magnamycin）、胶霉毒素（gliotoxin）、竹桃霉素（oleandomycin）、链黑菌素（streptonigrin）及著名的海洋天然产物河豚毒素（tetrodotoxin）[27]等复杂天然产物的结构鉴定。在测定碳霉素结构时，Woodward发现了一类前所未知的天然产物即大环内酯类化合物（macrolides），并对其生物合成的可能途径做出了推测。1952年，Woodward与Geoffrey Wilkinson（1921—1996）等最早推测了二茂铁（ferrocene）的正确结构[28]，引发了金属有机化学的研究热潮。而后Wilkinson与Pauson、Fischer因对金属有机化学杰出贡献获得了1973年诺贝尔化学奖。 Woodward在有机化学理论方面也做出了重大贡献。1941—1942年，他描述了分子结构与紫外光谱间的关系，将紫外光谱用于鉴定共轭体系，提出了Woodward规则。后来他又意识到红外光谱的重要意义，在利血平的合成过程中做了30余张红外光谱图，在红外光谱鉴定有机物结构方面起到了奠基性的作用。在成功完成全合成维生素B12过程中，Woodward偶然发现在[4＋2]环合反应中光或热条件下可以引发不同的立体化学反应，得到不同的立体构型产物，Woodward与他的学生、著名量子化学家Roald Hoffmann还通过对这些反应规律更深入的研究和总结，最终诞生了有机化学理论中非常著名、非常重要的“轨道对称守恒定律”（The Conservation of Orbital Symmetry），又称Woodward-Hoffmann规则（Woodward-Hoffmannrules）[29]。“轨道对称守恒原理”是建立在日本化学家福井谦一（Kenichi Fukui）创立的“前线轨道理论”（frontier molecular orbital theory）基础之上并发展开创的新的量子化学理论。1981年，日本化学家福井谦一与Hoffmann因此伟大成绩共同荣获诺贝尔化学奖。“轨道对称守恒原理”以及“前线轨道理论”是对量子化学重要的发展促进，堪称自20世纪60年代以来最重要的化学理论。 4 20世纪60～70年代 1969年，挪威化学家Odd Hassel（1897—1981，图 19）和英国化学家DerekHarold Richard Barton（1918—1998，图 19）因为分别通过对环己烷、天然甾体（steroides）等化合物立体构型的研究发展了立体化学理论，而共同荣获当年度诺贝尔化学奖。 Hassel教授由环己烷入手，应用X射线衍射等技术对环己烷在不同状态条件下的立体结构进行了认真全面的研究，最终提出了构象（conformation）、椅式构象（chair conformation）、船式构象（boat conformation）、构象分析（conformational analysis）等概念，总结出构象分析原理并建立了相关的分析方法，这是对立体化学理论的重大贡献。 Barton将Hassel提出的构象分析原理应用在甾体化合物立体结构中，明确地阐明了分子的特性和空间的构型（configuration）与构象（conformation）的关系，进一步发展了有机立体化学理论。在Barton之前，科学家对甾体化合物立体结构进行研究时都是通过其与“赤道构象”（equatorial conformations）之间的区别加以解释的。在这构象中，氢原子与碳原子在同一平面上，并在轴的方向上，而且与环成垂直。Barton也用同样方法进行了植物碱、萜烯、多萜烯的研究，并且建立起如何使用构象分析的一般规则，构象分析成为了化学研究中一个强有力的工具。 在Hassel提出的环己烷构象分析基础上，Barton利用X射线衍射技术对甾体化合物分子结构进行分析，明确了甾体分子中3个骈联的环己烷骨架以及骈联的一个环戊烷骨架的相互空间关系，并确定了一些甾体化合物的构象，最终提出了构型（configuration）的概念，完美解释了甾体类化合物的立体结构及其反应特性。20世纪50年代初，Barton关于构象分析的著名论文[30]公开发表，在科学界引起巨大反响，许多化学家认为，构象分析的引入是自1874年Jacobus Henricus van’t Hoff（1852—1911）和Joseph Achille Le Bel（1847—1930）提出“正四面体”学说以来，立体化学研究的第一个真正的突破，构象分析思想的引入，极大地改变了立体化学研究方向，也成为有机化学的一个不可分割的部分，其贡献之大不言而喻。同时，甾体分子因其立体结构的特殊性也在有机化学特别是有机化学理论发展史上占有极其重要的地位，而甾体物质因其特殊生理活性，在药物研究与应用中也有极其重要的作用。 Barton教授的其他成就还包括在合成甾醇类激素方面，发明了著名的合成醛甾醇的一种简便方法，后被称为“巴顿反应”（Barton reaction）。以及有关合成青霉素和各种四环素类抗菌素的重要研究等。1994年，Barton教授当选为中国科学院外籍院士。 1975年，瑞士化学家VladimirPrelog（1906—1998，图 20）因为研究有机分子立体化学和反应取得的成就与英国化学家John Warcup Cornforth（1917—2013）分享了当年的诺贝尔化学奖。 Prelog的早期工作对象是生物碱，他的研究解决了很多天然产物的立体构型（configuration）。Prelog深入研究了在8～12元环状结构中构象和化学活性的关系，认为有机分子的构象会影响反应结果，即可能造成反应产物不同或使各种反应产物的比例发生改变，根据这项研究成果许多重要反应产物及其立体构型都可以预测。1956年，Prelog与著名有机化学家Christopher Ingold（1893—1970）、Robert Sidney Cahn（1899—1981）一起将绝对构型的标记即R/S（rectus/sinister，拉丁文“右/左”）体系引入有机化学，首次使对映体或镜像体能够被清楚地描述出来。R/S构型命名原则用于表达手性碳原子的构型，于1970年被国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）采用。为了清楚阐明“不对称性”这一立体化学名词的内涵，3位有机化学家还建议用“手性（chirality）”表示分子的与手类似的不重合性质。他们的观点被有机化学家广泛接受，从而为立体化学的发展奠定了新的基石。后来，Prelog开始研究微生物代谢产物，并发现了许多新的天然物质，比如发现了第1个天然含硼化合物的硼霉素（boromycin）。Prelog还把构象对反应产物的影响成果应用到酶、辅酶与底物之间的反应中，得到了关于微生物立体专一性的结论。 5 20世纪90年代至21世纪初 1990年，美国化学家Elias JamesCorey（1928—，图 21）因为在复杂天然有机化合物合成方面的成就而荣获诺贝尔化学奖，其中最主要的贡献就是发展了有机合成理论和方法学，创造性地提出“逆合成分析法（retrosynthetic analysis）”。他也是继Woodward教授之后，又一位获得诺贝尔化学奖的有机合成大师。 从20世纪50年代后期到荣获诺贝尔奖的30多年时间里，Corey与他的团队完成了上百个复杂天然产物的全合成（图 22），如长叶烯[17-18]、前列腺素E1[31]（prostaglandin E1，图 23）、银杏内酯B[32]（ginkgolide B）、美登木素[33]（maytansine）、Et 743[34]（ecteinascidin 743、trabectedin）、喜树碱（camptothecin）[35]、红霉素大环内酯A（erythromycin macrocyclic lactone A）、白三烯A4（leukotrieneA4）等。对Corey几个公认的经典合成进行简要介绍。在完成复杂天然产物合成的同时，Corey教授通过慎密的思考，创造性地提出了“逆合成分析法（retrosynthetic analysis）”[36]。常规的全合成思路是从起始原料开始考虑如何一步一步合成以获得最终目标产物，而逆合成是从目标产物开始分析，把目标产物进行合适的“断裂”或“切割”，逐步倒推成更小的分子组合，如此一步步切割分析，直至得到结构简单、易得、价廉的小分子起始原料。真正全合成时，再从小分子起始原料开始，按逆合成分析倒推合成路线一步步合成，最终获得目标产物。结合自身研究经历，Corey教授撰写了《化学合成的逻辑》（The Logic of Chemical Synthesis）一书，介绍他的逆合成分析，出版后影响巨大。Corey教授创建的“逆合成分析法”将复杂有机合成工作变成高深技巧与严格思维完美结合的逻辑艺术，促进了今后几十年来有机合成化学的飞速发展。Corey教授还开创并大力倡导计算机辅助合成设计，如他与学生在1969年合作编制了第一个计算机辅助有机合成路线设计的程序OCSS（Organic Chemical Synthesis Simulation）；又如他与他人合作将计算机图形处理技术引入有机化学信息系统管理，这些方法的逐步完善促进了后来著名的化学图形软件ChemDraw以及化学数据库软件SciFinder等的出现。Corey给有机合成化学带来了一场革命[37]。 瑞士科学家Richard Robert Ernst（1933—，图 24）因发明了傅里叶变换核磁共振分光法和二维核磁共振技术获得1991年诺贝尔化学奖。他在高分辨核磁共振波谱（high resolution NMR spectroscopy）方面作出了杰出的贡献。2002年，瑞士科学家KurtWuethrich（1938—，图 24）因发明利用核磁共振技术测定溶液中生物大分子三维结构的方法，美国科学家John B. Fenn（1917—，图 24）和日本科学家田中耕一（Koichi Tanaka，1959—，图 24）因发明了对生物大分子的质谱分析法，而共同荣获诺贝尔化学奖。这几位科学家虽然没有对天然产物进行直接研究，但是他们的科研成果为复杂天然产物的结构鉴定提供了强有力的技术帮助，极大地促进了对天然产物特别是天然生物大分子研究的发展。 2008年，3位美国科学家下村修（OsamuShimomura，1928—，图 25）、Martin Chalfie（1947—，图 25）和钱永健（Roger Y. Tsien，1952—，图 25）因发现海洋天然产物绿色荧光蛋白（green fluorescent protein，GFP）以及应用研究而获得当年诺贝尔化学奖。 荧光蛋白广泛应用于生物学研究，已经成为现代生物科学研究领域最重要的示踪标记工具之一，可用于观察蛋白生物功能在时间、空间方面的变化以及对生物各种功能的影响，如大脑神经细胞的发育过程、癌细胞的扩散方式等。荧光蛋白的发现及应用，使得以前在进行某些生物学研究中必须将“生物”变成“死物”才能研究的一些现象和过程变成在活细胞中即可观察和研究，使“死物学”真正变成“生物学”，这在生物研究领域是一个非常大的进步。 6 2015年 中国科学家屠呦呦（1930—，图 26）与日本科学家大村智（Satoshi Omura，1935—，图 26）、爱尔兰科学家William C. Campbell（1930—，图 26）共同荣获2015年度诺贝尔生理与医学奖。屠呦呦教授是因为发现抗疟疾特效药物青蒿素（qinghaosu、arteannuia、artemisinin，图 27）的伟大贡献而获奖，大村智和Campbell是因为共同发明抗寄生虫特效药阿维菌素（avermectin，图 27）等而获奖。 屠呦呦教授荣获诺贝尔奖应该是中国科学史上的一个伟大记录。在诺贝尔奖历史上，发现青霉素、磺胺类药物、胰岛素、链霉素以及前列腺素、胆固醇的科学家都曾先后获奖，甚至因发现阿司匹林作用机制的科学家也获得过诺贝尔奖。青蒿素作为一个全新结构的天然药物发现，拯救了千万人的生命，在药物发展史上也是一座令人瞩目的丰碑[38]。 从土壤微生物中发现的阿维菌素同样被认为是自微生物中发现青霉素以来最重要的伟大发现之一。寄生虫引发的疾病对人类的健康是非常大的危害，阿维菌素可以降低河盲症（盘尾丝虫病，river blindness）、淋巴丝虫病（lymphatic filariasis）发病率，同时也可以高效抵御其他寄生虫病，为人类抵御寄生虫病及改善机体健康带来极大的希望和帮助。在20世纪70年代开始，日本北里大学（Kitasato University）大村智与美国Merck Institute for Therapeutic Research的科学家WilliamC. Campbell合作对生存在土壤里的微生物中活性成分进行研究，结果发现了阿维菌素——一种含十六元内酯环的化合物，其具有较强的杀死寄生虫活性。Merck公司又对阿维菌素进行了结构修饰，仅将结构中一个含氧六元环中的双键用氢原子进行了还原（饱和），就得到了杀虫活性更好的化合物伊维菌素（ivermectin，图 27），后来Merck公司将伊维菌素作为药物投放市场。伊维菌素在治疗非洲地区寄生虫引起的河盲症显示出明确的疗效，使数千万河盲症患者摆脱失明带来的痛苦，被世界卫生组织列为防治河盲症特效药，也被认为是自发现青霉素以来治疗人数最多和实用性最大的药物之一。大村智教授长期从事微生物活性成分研究，是该领域的世界级学科带头人，他已经发现了近500余种具有生物活性的微生物代谢产物，其中约30种被开发成药物或农药，不仅极大促进了新药的开发，同时也极大促进了有机合成化学和生物化学的发展。大村智在2005年当选为中国工程院外籍院士，是中国仅有的3名日籍院士之一。 7 展望 经过漫长进化和自然筛选而形成的天然产物，是生物学与化学之间的天然通道。对于天然产物的研究不仅在新药研发和生命科学探索领域具有重要的科学意义，独特新颖的天然产物化学结构也向有机合成化学家不断地提供着崭新的模板和艰巨的挑战，为有机化学学科的发展提供了最直接的推动力。目前复杂天然产物的化学全合成已成为有机化学学科最为活跃的一个分支，不仅体现着一个国家的科技水平，也是诺贝尔化学奖提名的热门专业[39-40]。 据报道，近年已有多人因在天然产物全合成方面的成就获得了诺贝尔化学奖提名，例如，美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校Scripps研究所的Kyriacos Costa Nicolaou教授（图 28），他带领的研究团队已经完成了包括紫杉醇（taxol，图 29）[41-42]、卡开素（calicheamicin，图 29）在内的120多个复杂天然产物的全合成，目前正在进行最复杂的海洋天然产物刺尾鱼毒素（maitotoxin，图 29）的全合成，据最新消息该项工作已接近完成。美国哈佛大学的岸义人（Yoshito Kishi，图 28）教授，其成名作是河豚毒素（tetrodotoxin，图 29）[27]与代表性全合成天然产物岩沙海葵毒素（palytoxin，图 29）[43]的全合成。英国剑桥大学的Steven V. Ley教授（图 28）领导的研究团队已经完成了约150个复杂天然产物的全合成，包括spongistatin 1（图 29）、雷帕霉素（rapamycin，图 29）等。美国哥伦比亚大学的Samuel J. Danishefsky教授（图 28）领导的团队也独立完成了紫杉醇[41-42]、埃博霉素（epothilone，图 41）以及UCS1025A（图 29）等复杂天然产物的全合成。这些天然产物分子结构新颖，主要是作为化学防御和信息交流分子存在于生物体内，它们大多都具有特殊生物活性，能够成为发现治疗重大疾病药物或重要先导物以及作为分子探针为人们所利用。 在天然产物化学研究领域，最热门的诺贝尔奖候选人当属中西香尔教授（Koji Nakanishi，图 28），其最重要的成就是对银杏的起源、生物活性、活性成分银杏内酯（ginkgolides，图 30）的结构及其作用机制进行了深入而全面的研究，并将活性成分应用于防治人类疾病[44]。作为天然产物研究的先驱和领导者，中西香尔教授毕生致力于天然活性成分的探索，现已完成超过200个具有特殊结构的天然产物的分子结构鉴定及其生物学特性研究，他在天然产物的提取分离（尤其是微量成分的提取分离）、光谱学研究以及结构鉴定（特别是复杂小分子天然产物的结构鉴定）与生物学特性研究等多个领域均取得了重要的研究成果与开创性的贡献，因此他被科学界誉为“将天然产物彻底改变的科学家”。中西香尔教授曾获得多个国家及科研组织颁发的荣誉奖项，现为哥伦比亚大学终身教授，他一生中培养超过550多位研究生和博士后人员，是多位现今世界顶尖科学家的启蒙老师。 8 结语 还有很多曾获诺贝尔奖的科学家为天然产物的研究、应用以及相关技术开发做出过突出贡献，限于篇幅本文就不再做详细介绍，如1943年诺贝尔生理与医学奖获得者丹麦科学家Henrik Carl Peter Dam和美国科学家Edward Adelbert Doisy发现维生素K（vitamin K）并对其进行了研究、1950年诺贝尔生理与医学奖获得者美国科学家Edward Calvin Kendall、Philip Showalter Hench和瑞士科学家Tadeus Reichstein对肾上腺皮质激素（adreno cortico hormones，ACTH）及其结构与生物效应进行了研究、1952年英国生物化学家、化学工程师Archer John Porter Martin与Richard LaurenceMillington Synge发明分配色谱法（partition chromatography）等。 回顾百余年诺贝尔奖历程和获奖者们与天然产物相关的研究成果，发现这些伟大的贡献主要集中在以下几个方面。 8.1 天然产物的发现 从浩如烟海的天然产物中发现目标，找到具有特殊药理活性或未知结构的新奇化合物，进而通过提取分离纯化得到化合物单体，往往是进行天然产物化学研究的第一步工作，虽然其技术含量有限，但是巨大的工作量以及不确定性增加了取得成果的难度，同时，发现新化合物时所需的敏锐直觉、专业的判断与不断求索的精神对研究者的科学素养也有着很高的要求，作为一切天然产物研究的基础，这项工作的意义极其重要。Waksman发现链霉素以及对微生物的研究；Fleming等对青霉素的发现与研究成果；屠呦呦教授发现青蒿素就是其中最重要的代表。 8.2 天然产物的性质研究与结构鉴定 阐明化合物结构与性质是天然产物化学研究最主要的任务，绝大多数天然产物研究相关的诺贝尔奖获得者也是因此获奖。例如，“糖化学之父”Fischer、脂环族有机化合物研究的奠基人Wallach、“生物碱之父”Robinson等，正是他们所有人毕生的研究成果形成了天然产物化学这门学科的基本框架和主要内容。 8.3 天然产物的全合成与结构修饰 天然产物全合成集中体现了有机化学，尤其是有机合成反应和设计思想的发展与成就，因此成为有机化学中备受瞩目的领域，而诺贝尔奖从诞生至今的百余年历史，也恰好是天然产物全合成从缓慢发展到飞速进步以至于接近巅峰的历程，随着合成化学思想的创新、技术的提升与理论的完善，一个又一个结构极为复杂的天然产物全合成问题正在或已经被科学家解决，对天然产物的研究在推动有机合成化学发展方面起了极为重要的作用，一些重要的天然产物全合成甚至成为有机化学发展的里程碑。在因从事天然产物全合成研究而获得诺贝尔奖的科学家当中，Woodward教授与Corey教授的成就最为瞩目，有人曾如此评价“Corey的全合成是一门严谨的科学，Woodward的全合成则是一门伟大的艺术”。 8.4 有机化学理论的提出 天然产物种类的多样性与性质的复杂性极大地激发了科学家的思维，在研究过程中提出了许多重要的有机化学理论，而这些理论的应用与发展也进一步推动了天然产物的研究，甚至对整个有机化学也产生了深远的影响。在诺贝尔奖获得者当中，这样的实例不胜枚举，如Wallach通过对天然脂环式化合物研究提出的碳环张力理论，Haworth通过对糖的结构研究提出了著名结构表示方法（Haworth projection），Ruzicka通过对天然萜类结构的研究提出了萜类的生源异戊二烯规则（biogenetic isoprene rule），Woodward通过合成维生素B12等复杂天然产物得到启发提出了著名的“轨道对称守恒定律”，Bartont和Hassel等通过对天然甾体化合物结构的研究提出环状化合物立体构型构象理论（the concept of conformation and its application in chemistry）等。 8.5 天然产物分离和分析技术的发明 在这个领域虽然因此获得诺贝尔奖的科学家人数并不多，但是他们的贡献却不可或缺，天然产物研究与技术的发明二者相辅相成，技术的革新往往能够推动天然产物研究的进展，而随着研究的深入又对现有研究技术提出了新的要求，促使研究者在技术领域有所发展。2002年诺贝尔化学奖的3名获奖者都是因在仪器分析技术领域的成就而获奖，这正是诺贝尔奖评委会乃至科学界对他们重要贡献的极大肯定。 |
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