刘又宁：诊治肺炎，不能只做“崇洋派”！

“与其竞相引用国外最时髦的术语和不太成熟的概念，不如头脑清醒、脚踏实地多做一些本土的临床研究工作。”

作者：中国人民解放军总医院内科教研室主任 刘又宁

来源：医学界呼吸频道

感染性疾病因国家、地区间病原学差别巨大，每个地域广大， 人口众多的国家都应有自己独立的指南，决不能照搬其他任何指南。

无可否认，通常欧美国家制定的指南依据相对更充分、影响力更大、权威性更强，但既使这样，我们也应基于自己本土的研究成果，对其进行必要的修正，必要时也要完全否定其某些观点，建立起自己符合国情更“接地气”的指南。

学习国外指南，切勿照本宣科！

临床医学特别是感染病学发展很快，“权威”指南的某些观点也会动态变化，不断更新，甚至也有些观点在提出的当初就考虑不周或原本就是错误的，不具有普遍应用价值。对此我们必须保持清醒，不能随波逐流，人云亦云，无原则地盲目崇拜。

比如引起关注的2016年美国医院获得性肺炎（HAP）指南^[1]最重要的修改有三条：一是彻底否定了HCAP这一概念，其余两条是分别强调单药、短疗程治疗。第一条等于纠正自己的错误，我们举双手赞成。对第二、三条笔者仍存疑虑，也不符合国外多个专家共识规定及临床用药现状。

又如该指南第13条指出要按药物PK/PD特点用药，却仅强调要缩短用药间隔、连续输注，根本没提到浓度依赖药物如何应用，给人以无论何类药物，都要“连续输注”的误导。这样的疏忽，在如此权威的指南中，是不应出现的。

不能否认，国内感染领域临床研究还不够深入，具有影响力的论文也不够多，样本量不足够大，但因来源于本土，是以自己病原学特点为依据，其可参考价值肯定比国外同类研究结果更大。不能单单以循证医学证据分级理论来否定国内的研究成果，主要依靠国外研究结果来制定指南，得出的结论必定是错误的，会误导临床诊治。

笔者从医46年，先后主要专注于呼吸衰竭的机械通气治疗与下呼吸道感染的临床研究。近20余年来，则把主要精力放在了，以下呼吸道感染为主的感染性疾病的诊治与病原学研究方面上了。由笔者牵头曾进行了三项影响较大的全国性病原学调查，包括社区获得性肺炎（CAP）与HAP两项前瞻性研究和一项以10年为跨度的肺真菌病多中心回顾性调查^[2-4]。同时也参与了，有关中国肺炎链球菌、肺炎支原体耐药特点等研究。

这些研究虽然样本量不如国外大，也没有能覆盖所有国内不同等级医院，但仍具有不可取代的重要参考价值，也是国内下呼吸道感染领域最具影响力的一组研究。因版权原因不能重复发表，特别是考虑到关键还是要给国内读者参考，作者们并没有选择在国外发表，但每项研究结果都揭示了与欧美已颁布经典指南结论不同之处，彰显了来源于本土研究的必要性，成为国内制定相关指南的最重要参考文献之一。

我国CAP研究结果与欧美指南的主要不同

2006年发表的，我国首次较大规模多中心CAP病原学流调表明^[2]，我国CAP病原学组成与美欧并无太大差别，但最重要的是，主要致病细菌--肺炎链球菌对大环内酯类，无论耐药率与耐药程度都远高于美国。

随之而来的是在选择经验性治疗药物时，自然要有所不同。2001年美国ATS的CAP指南中规定^[5]，在门诊接受治疗的轻症CAP，应首选新型大环内酯类或四环素类药物治疗。后来的研究证明，我国肺炎链球菌介导对大环内酯耐药基因多为Erm型^[6]，而美国多为Mef型。后者介导的耐药往往为低程度，MIC值仍可在16μg/ml以下，鉴于大环内酯在肺组织浓度为血中数倍，在美国仍可考虑应用大环内酯治疗肺炎链球菌所致CAP。而前者介导的耐药都为高度，MIC往往在64μg/ml以上，体内同样不可能有效。

可能受到包括我们研究在内不同结果的影响，ATS在2007年指南中作出如下修正^[7]：如肺炎链球菌对大环内酯耐药率大于25%或MIC≥16μg/ml，就不再推荐选用大环内酯。

近年来多项研究表明^[8-10]，在我国不仅肺炎链球菌，肺炎支原体对大环内酯也有很高的耐药率，在临床上会导致被迫更换以大环内酯为初始治疗的药物，并使发热时间延长^[8]。所以不同于国外指南，我们建议对肺炎支原体肺炎的经验治疗，成人应首选喹诺酮，8岁以上儿童可选用四环素类药物。

至于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）所致CAP，我国只有个案报告^[11]，估计发病率在1%以下，所以与美国不同，我们在经验性治疗成人CAP中，并不建议要覆盖CA-MRSA^[12]。

另外，鉴于我国肠杆菌科细菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌）对喹诺酮耐药率在50%左右，同时也有近50%产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs），因此，少数病例单用喹诺酮或第三代头孢，甚至二者联用都可能导致治疗失败。此时，可选用药物为碳青霉烯、酶抑制剂合剂、头霉素、氧头孢烯类或氨基糖苷类（往往要联合它药）等。

将HAP分为早发与晚发合适吗？

1995年ATS首次将HAP按发病时间分为早发（≤5天）或晚发（＞5天）^[13]，认为早发者以肺炎链球菌等敏感菌为主，晚发者则铜绿假单胞菌、MRSA等更常见，并据此建议经验性选用不同的药物。我国第一版HAP指南也沿用了这一观点^[14]，但是我们后来的流调结果却表明^[3]，在我国教学医院HAP无论早发、晚发，常见致病菌排序都是：不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌（MRSA占大多数）、肺炎克雷伯杆菌。

这一结果被认为与超过90%以上入选患者，在90天内都曾接受过抗感染治疗有关。同一研究也表明HAP病死率也与早发、晚发并无关联，而与是否为VAP及疾病严重程度有关。ATS和IDSA最新一版HAP指南^[1]，基本上已经否定了早发、晚发这一概念，并明确将90天内是否接受过抗感染药治疗，定为最重要导致细菌耐药的危险因素。而晚发，只在VAP中排为第4项可能导致多药耐药危险因素。

如何看待医疗相关肺炎（HCAP）等概念？

国外提出HCAP概念的初衷，可能是试图在广义CAP中筛选出细菌耐药危险因素，并区别性选取适当药物治疗。因中国的老人院等医疗护理机构与美国有本质区别，再加上后来的研究证实试图依照HCAP这一概念筛选耐药菌是失败的^[15,16]。因此，国内并没有随风开展HCAP研究及照搬这一概念。

记得早在2012年前编写第二版《呼吸病学》之际，钟南山院士曾问我要不要写HCAP这一章，我“口出狂言”回答道“不用，再过几年提出这一概念者，自己就会取消！”。终于，在ATS和IDSA2016年指南中，作为一项最重要修改，全体制定者无一例外，一致同意不再沿用HCAP这一概念。

ATS和IDSA指南也提出了VAT（机械通气相关支气管炎）这一非较“前沿”的概念，意图可能在于尽早发现机械通气相关肺炎（VAP）^[17]，并能及时甚至提前治疗。而新一版指南却又认为VAT无需治疗^[1]。

笔者一直认为，VAT这一概念用中国最恰当的成语来形容，就是“画蛇添足”。诚然，VAP的诊断有时会很困难，因为床旁X线摄影不能拍侧位，又受纵膈影的遮挡，即使有肺炎，也可能发现不了浸润影。另一方面，VAP患者做CT检查有困难，也会有危险，即使做了胸部CT检查，早期肺炎的微小病变也难发现。

笔者的意见就是不提什么VAT，如果行机械通气患者没有条件进行CT检查，又有明确的下呼吸道感染表现：如发热、脓性分泌物、痰培养细菌生长、湿啰音、WBC、PCT检查阳性，并且又能除外其他部位感染的话，就应临床诊断为VAP，采取针对性治疗。我相信大多数临床医生在实践中也是这样做的。我们并不承认有VAT这一独立疾病存在。

耐药不动杆菌属所致HAP应如何治疗？

如前所述，我国HAP前四位细菌排序为：不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌（MRSA为主）、肺炎克雷伯菌^[3]。其中耐药最严重的当属不动杆菌，对碳青霉烯耐药率达60%以上，且MIC值较高，很难选用碳青霉烯单独或联合治疗。部分菌株可能对舒巴坦敏感，但也必须联合其他药物，所以不动杆菌是我国最重要且治疗最困难的HAP致病原。

再加上到目前为止，在我国粘菌素类尚未重新获批准，致使针对性治疗耐药不动杆菌的药物十分缺乏。替加环素虽然并没有获批为HAP的适应证，但在CAP已获批准，基于以上我国特殊情况，它已广泛被超说明书用于HAP治疗。

美国的情况有别于中国。首先，他们已有粘菌素类供选择，其次不动杆菌对碳青霉烯耐药不似我们那么严重。

“为避免可能带来的潜在害处”，美国在2016年指南中明确反对用说明书推荐剂量的替加环素治疗不动杆菌属致HAP^[1]，但并没有提到如体外敏感、加大剂量或联合用药又怎样。笔者认为这一观点所依靠的证据严重不足：引用的主要两篇文献，一篇是观察多种多耐药菌HAP，替加环素与对照组的疗效差别，其中不动杆菌所致HAP总共只有67例，并且只在VAP两组才有差别（共40例）^[18]；另一篇来自台湾的研究，采取配对方法比较替加环素与多粘菌素对多药耐药鲍曼不动杆菌HAP的疗效。结论是：经验治疗时如选择以替加环素为基础的方案，病死率会高于粘菌素，但在替加环素MIC≤2μg/ml时，两组无差别^[19]。

美国2016指南提到的“潜在害处”，如果是指耐药发展快和脏器损伤，我想粘菌素类照样都有，甚至可能比替加环素更严重。笔者的观点有异于制定指南的美国专家，认为如果多粘菌素与替加环素两个不同机制的药物都能保留，多一些选择，岂不更好。

肺真菌病回顾性流调结果的提示

以10年为跨度的多中心肺真菌病回顾性流调^[4]最重要结果可列举如下：

（1）我国肺真菌病致病原排序为：曲霉、念珠菌、隐球菌、肺孢子菌，念珠菌肺炎并不罕见；

（2）呼吸科所见的肺曲霉病以亚急性、慢性为多，具有典型影像学改变者少，病程长，全因死亡率低，仅20%左右；

（3）肺隐球菌病发病年龄较低，社区发病占大多数，全因病死率小于5%。

以上结果与国外指南最大的不同是，念珠菌肺炎并非罕见。2009年IDSA念珠菌感染指南中明确指出念珠菌肺炎“very uncommon”^[20]。但我们的调查结果却在肺真菌病中排为第二致病原，占到34.2%。

我们研究的入选标准，与欧洲癌症治疗研究组织/真菌感染协作组（EORTC/MSG）制定的侵袭性真菌病共识中诊断标准稍有差别^[21]，那就是将痰与血培养都有念珠菌生长的肺炎也包括在内。这些病人部分可能不是原发念珠菌肺炎，而是菌血症继发的血型播散性念珠菌肺炎。但既使将这部分病例删去，只留下与EORTC/MSG共识诊断标准完全吻合的病例，也占到肺真菌病的23.5%。

在IDSA指南引用的一篇用来支持念珠菌肺炎罕见的文献中^[22]，676例尸检患者有254例有肺炎，其中念珠菌肺炎占到36例，占尸检总数的5.3%，肺炎的14%，这样的比例怎能称为“非常罕见”？

笔者认为，如果只以活检或尸检为最终诊断依据，因念珠菌肺炎病程较其他真菌性肺炎相对较短，某些病例也可能只表现为支气管肺炎，且治疗较肺曲霉病更容易。所以，临床选择做活检的比例会远低于曲霉与隐球菌，再加上在临床中多数病例可能因经验治疗而治愈，并没有留下组织学证据。事实是否确实如此，还有待设计更完善的前瞻性进一步研究结果来证实。

综上所述，笔者认为我们对任何国外临床指南都不能简单地照搬，必须根据中国实际情况加以必要的修正，相对于代谢性疾病等，感染病因病原学差异巨大就显得更为突出。

此外，对国内已较陈旧的指南适时作出更新是十分必要的。新的感染学组在组长瞿介明院长（笔者为顾问）领导下，发扬我呼吸学会历来传统，团结和谐做出了许多有意义的工作，今后应着力在原来已有基础上，进一步加强国内有关临床研究，为下一步有关指南修改，提供更多、更有价值的国内研究数据。

与其竞相引用国外最时髦的术语和不太成熟的概念，不如头脑清醒、脚踏实地多做一些本土的临床研究工作。不要过度炫耀什么“磨剑”、“抛光”等那些华而不实之词，最原始的“铸剑”、“锻造”才是根本！

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作者介绍：

刘又宁  中国人民解放军总医院内科教研室主任

我国著名临床呼吸病学家，中国人民解放军总医院内科教研室主任，呼吸病研究所所长，医学博士，主任医师，教授，专业技术一级，文职特级，国家重点学科学术带头人。中华医学会内科学分会主任委员，中华医学会呼吸病学分会前任主任委员，中华结核和呼吸杂志总编辑，国家药典委员会执行委员，国家药典委员会医学专业委员会主任委员，北京医学会常务理事兼呼吸病专业委员会主任委员，亚洲太平洋地区呼吸学会理事。长期从事临床呼吸病学的医疗、科研、教学和保健工作。主编专著10部，发表SCI收录论文24篇，在下呼吸道感染病原学、耐药机制及治疗策略方面取得创新性成果，是我国临床机械通气规范化应用开拓者之一，为机械通气技术的普及、推广、创新做出了突出贡献。