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炎症介质对心血管功能的影响（1） 重症行者翻译组 惠夏 综述目的：炎症介质可对心血管系统产生影响，本文对该领域最新进展作一综述。 最新进展：在感染性心肌病变中，内毒素对心肌自律细胞内向电流的直接和间接作用可引起心脏节律紊乱、心动过速及不良预后。心梗患者中，炎症细胞与冠脉微血管再灌注损伤相关。心源性休克患者全身炎症反应及进行性MODS对病死率具有巨大影响。休克患者活化蛋白C水平降低，内源性危险信号分子过氧化物还原酶1水平升高。这两者可能成为新的治疗靶点。儿科感染性休克患者外周血单个核细胞线粒体功能障碍是细胞缺氧最主要的原因。高龄患者经导管主动脉瓣置换术后的新发心内膜炎应引起关注，免疫衰老可能是改变其临床进程的因素。局部瓣膜感染后的全身播散可导致感染性休克。 总结：除感染性休克外，在一些经典的心脏疾病如心源性休克和心内膜炎患者中，越来越多的证据提示炎症介质的有害作用。目前仍缺乏有效的抗炎治疗方法。 概述 当提到炎症介质对心血管功能的影响，读者第一反应是感染性休克导致的心血管障碍和感染性心肌病。Parrillo等针对全身性感染患者心功能障碍及其病理生理机制的研究认为，感染性休克患者细菌内毒素释放，血和组织中促炎因子水平升高。除细菌内毒素和假单胞菌外毒素外，尚有众多促炎因子如TNF-a,IL-1,氧化亚氮, 活性氧 (ROS)等，可引起心肌抑制，并影响心肌及血管细胞的重要代谢通路。继20年前出版第一本专著《细胞因子与心脏——感染性心肌病的分子机制》后，Papaioannou在新近出版的《感染性心肌病——从实验室到临床》一书中，总结了最新的研究进展。除了关注细菌毒素和炎症介质的心肌抑制作用外，本综述还将重点探讨心脏自身功能和心脏节律的影响。心率变异性降低以及异常的心率增快是全身性感染的突出表现，并提示不良预后。对内毒素大鼠模型实施迷走神经刺激，内毒素与心肌自律细胞内向电流If间的直接或间接作用，均可改善心功能。这一部分是感染性心肌病一章的主题。 在“细胞缺氧与心脏”一章中，将重点讨论全身性感染时炎症介质对线粒体功能的损害作用。这一作用除能量代谢外，还包括线粒体其他基本功能。 在常见心脏疾病如“心梗与心源性休克”中，炎症细胞和炎症介质所起作用常被忽视或低估。比如在急性心梗合并心源性休克中，促炎细胞因子IL-6可以作为血流动力学（如心指数）的有效预测指标。新的研究发现，心源性休克中活化蛋白C水平降低或内源性信号分子过氧化物还原酶异常升高可能给抗炎治疗带来新的靶点。 新开展的经导管主动脉瓣置换术（TAVI），可以使以往无法耐受常规术式的高龄和极高龄患者有机会延长生存年限并改善生活质量。然而，TAVI手术可以导致经导管主动脉瓣心内膜炎（TAVE）的风险。这些伴有亚临床炎症基础以及免疫应答受损的高龄患者，其免疫衰老机制是否导致经导管主动脉瓣心内膜炎的风险有待进一步研究。 大量炎症介质的迁移，可使局部瓣膜感染的心内膜炎向全身播散导致感染性休克。对炎症迁移的早期识别诊断，是理想治疗的基础。 感染性心肌病 继20年前第一本感染性心肌病专著出版后，Papaioannou新编写的《感染性心肌病——从实验室到临床》终于在去年出版。本书涵盖了关于全身性感染导致的继发性心肌病的所有相关主题。感染性心肌病严重程度与发病率和病死率的关系见表1。 随后，本文将重点关注全身性感染所导致的心脏自律性受损和异常心率增快对预后的影响。
全身性感染患者迷走节律受损可加重全身炎症反应和心脏损伤 在一项历时9年的针对中老年患者的观察性研究中发现，45-83岁患者中，心率变异性降低合并血浆TNF-R1下降，与心血管死亡率相关。提示全身炎症与自主神经系统存在关联。存在过度炎症反应的患者中，胆碱能抗炎反射激活并释放乙酰胆碱，后者与巨噬细胞及其他免疫细胞的烟碱样胆碱能受体结合，抑制交感系统并减少促炎细胞因子释放。这一机制有利于抑制全身性感染和MODS过程中SIRS的过度炎症反应。然而，仍可在全身性感染和MODS患者中观察到，心率变异性明显下降，提示迷走活性被严重抑制。心脏，尤其是窦房结受到烟碱能迷走神经的支配。Schulte等认为，完整的胆碱能抗炎反应可以减少全身性感染及MODS患者心脏所受的炎症刺激。从而抑制心肌细胞内促炎基因表达，使受损的心功能得到改善。为了验证这一假说，他们使用内毒素血症大鼠模型，将其迷走神经切断后，监测到血浆和心室组织中细胞因子（TNF-α和IL-1β）水平升高。与之相一致的，感染性休克期间的心功能损害显著（心排量及EF降低）。而对烟碱样迷走神经的短暂刺激，即可逆转内毒素注射导致的血流动力学和免疫作用。作者得出结论，感染性休克期间的烟碱样迷走反射在保持血流动力学稳定性和心脏免疫平衡中期起重要作用。迷走神经刺激很可能成为这类患者可供选择的治疗方法。
自律细胞起搏电流和内毒素/炎症介质 全身性感染中细菌毒素与炎症介质对心脏的作用表现在多个方面，仅仅将其认识为心肌抑制是狭隘的。自律心肌细胞内向电流通过自主神经系统调控固有心率和按需导向心率。感染性休克及其所致的MODS患者中，这一调控机制出现严重紊乱，表现为心率过快、心率变异性缩小，且与不良预后相关。一方面，迷走节律对心肌自律细胞的的负性变时作用大大削弱，胆碱能系统对窦房结失去控制。另一方面，内毒素与心肌自律细胞内向电流间的相互作用至少可部分解释心率异常的原因。内毒素通过两方面影响内向电流的HCN通道：直接占据细胞外位点阻断通道，从而减慢心率；此外，内毒素也可使自律细胞内向电流对β胆碱能受体激动时的正性变时作用更敏感。这一观点可通过CD1小鼠试验和持续心电图来验证，首先通过注射内毒素引起心率增快，再给予β受体阻断剂普萘洛尔和胆碱能受体阻断剂阿托品来抑制自主神经系统后，可以发现心率显著下降。似乎全身性感染/MODS中正性变时作用表现更敏感。值得注意的是，人类心房细胞接触内毒素后，伊伐布雷定（选择性内向电流抑制剂）可保持其对负性变时作用的治疗效果。将心率从95以上降低至80-94次/分是否可改善预后？感染性休克患者使用艾司洛尔（短效β受体阻断剂）可减慢心率，降低病死率。另一项研证伊伐布雷定（选择性内向电流抑制剂）作用的研究正在进行中。 细胞病理性缺氧与心脏 22年前，进行ICU患者的骨骼肌氧分压测量研究时，我们意外发现感染性休克患者骨骼肌氧分压超过正常水平，这一点与心源性休克患者正相反。时至今日，已证实这一现象为“细胞病理性缺氧”，可导致细胞无法产生足够的ATP。这一现象的产生，并非因能量缺乏或是细胞为节约能量而进入休眠状态，而是由全身性感染、休克或多脏衰引起的线粒体结构和功能改变所导致。而且除了线粒体这一能量工厂外尚有更多细胞器参与其中。要避免细胞病理性缺氧并非仅仅依赖健康线粒体的完整结构和功能，其他细胞器有效分裂与融合亦不可或缺，当然这一切还有赖于蛋白的作用。而我们知道，假单胞菌外毒素A和白介素1β均可通过心肌细胞内伸长因子2的ADP核糖基化作用来抑制蛋白合成。关于线粒体功能损害，我们早已明确，线粒体呼吸链受到全身性感染以及单个心肌细胞中TNF-α和IL-1的抑制。然而，近年来感染性心肌病相关研究中，并未在线粒体破坏及功能障碍方面取得新的进展。因此感染性心肌病中病理性细胞缺氧的作用，究竟是重要的病理生理过程还是偶然现象——目前还不得而知。我们可以通过其他器官或细胞的相关研究来明确。近期发表的针对儿科感染性休克患者外周血单个核细胞（PBMC）的研究中发现，通过对完整PBMC的线粒体氧耗和膜电位（Δψm）体外测量得知，作为生物能量储备指标的备用呼吸能力，在发病第1-2天较对照组降低，5-7天恢复正常。而且，在第1-2天同时观察到线粒体脱偶联，此现象在基础状态或ATP相关氧耗及膜电位中均未出现。仅在器官损伤过程中观察到该指标存在弱相关。基于这些发现，作者得出结论，感染性休克和MODS的重症患儿PBMC可发生线粒体功能障碍。感染性休克患儿疾病早期的PBMC可能直接工作在或接近他们的最大氧化呼吸能力，从而更易受到应激、生物能量衰竭或功能障碍的影响。Fink——作为细胞病理性缺氧研究领域的前辈——在同期发表评论认为，Weiss所作的研究结果，与其他研究团队关于成人研究结果一致。他认为“总结迄今为止所获得的所有证据显示，严重全身性感染及感染性休克与PBMC中线粒体功能障碍相关。这一机制很可能在骨骼肌同时存在。” |
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