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Internationalconsensus guidance for management of myasthenia gravis 作者： Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE,Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, Richman DP,Verschuuren J, Narayanaswami P. 译者：李海峰 2013年10月美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA）召集来自美国、意大利、挪威、西班牙、德国、英国、荷兰和日本的15名国际知名的MG专家组成专家组，采用RNAD/UCLA适当方法（RAND/UCLA Appropriateness Method）制定MG治疗的专家共识。共识中确定了MG的治疗目标及相关的主要定义，用以规范MG治疗的基本概念。在此基础上专家组面对面讨论会确定了7个治疗相关的议题。根据文献，尤其是已有MG治疗指南形成初步文本，基于专家意见并经过3轮无记名电子邮件投票形成专家共识。 山东大学齐鲁医院李海峰教授对全文进行了翻译，尽早提供给大家参考。2周后，李海峰教授将结合中国、日本、欧盟和英国的MG治疗共识/指南完成对其的点评，届时本推送号会及时提供给大家。
一、主要定义 1. MG治疗的目标：MGFA的干预后状态（Post-Intervention Status, PIS）级别为：最轻临床表现（Minimal Manifestation, MM）或更好，不良反应常见术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）≤1级（无症状或症状轻微，无需干预）。MM的定义为无MG所致的症状或功能受限，但在检查时发现一些肌肉无力。归于这一疾病级别的患者已经被认定为缓解，但仍有轻微的无力。 2. 缓解：患者无MG所致的症状或体征。临床检查允许闭目无力，但不能有其他肌肉无力。如果有足够的证据支持每天服用胆碱酯酶抑制剂有对症治疗作用，则不属于该类。 3. 眼肌型MG（基于特定时点而非整个病程中由MG所致的功能障碍）：MGFA分类的I类，眼外肌的无力，可允许闭目困难，但面部其他肌肉、球部和四肢肌肉的肌力正常（一些患者在肌力检查正常时仍有疲劳，在无客观的眼外肌以外的肌肉无力时，医生要运用临床判断来分析疲劳是否由全身型MG所致）。 4. 肌无力危象前期：MG的快速临床恶化，主诊医生判断患者可能会在短期（数天到数周）内发生肌无力危象。 5. 明确的肌无力危象：MG快速、严重、致命性的恶化，因通气或球部功能障碍而需要呼吸道管理，为MGFA分类的V类：因肌无力恶化需要气管插管或无创通气以避免插管，除了术后常规管理采取这些措施（鼻饲而未插管者属于IVb类）。 6. 难治性MG：足量足疗程使用激素和至少2种免疫抑制剂治疗后PIS无改变或恶化，症状持续或出现由医生或患者认定的影响患者功能的不良反应。
二、MG治疗的专家共识 1. 对症治疗和免疫抑制治疗 1.1 溴吡斯的明应该是大多数MG患者初始治疗的一部分，需要根据症状调整剂量。能够停用溴吡斯的明提示患者已经达到治疗目标，并可以减少其他治疗的剂量。在充分尝试溴吡斯的明后无法达到治疗目标的所有患者均应该使用激素或免疫抑制剂。 1.2 在激素禁忌或拒绝时应单独使用非激素的免疫抑制药物。如果并发疾疾病使激素存在较高的不良反应风险，开始激素治疗时就应合用免疫抑制剂。下列情况应该合用激素和免疫抑制剂：a. 患者或治疗医生明确判断发生了激素的不良反应；b. 足够剂量和疗程的激素治疗（附表e1）后疗效不充分；c. 因症状反复而无法减少激素剂量。 1.3 可用于MG治疗的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯、甲氨喋呤和他克莫司。选择药物时需考虑下列问题：a. 专家共识和一些RCT证据支持硫唑嘌呤是MG的一线治疗；b. RCT证据支持使用环孢素治疗MG，但不良反应和药物相互作用限制了其应用；c. 尽管目前的RCT证据并不支持使用霉酚酸酯和他克莫司有效，但广泛应用并被多国的MG治疗指南推荐。 1.4 难治性MG患者应被转诊给有经验的医生或MG中心治疗，除了上述免疫抑制剂，还可以使用：a. 定期IVIG或PE；b. 环磷酰胺；c. 利妥昔单抗（有效的证据越来越多但尚未达成正式的共识）。 1.5 免疫抑制药物的剂量和治疗时间：a. 一旦患者达到治疗目标，就应逐渐减少激素剂量，在大多数患者，长期小剂量激素使用有助于维持治疗目标；b. 对于免疫抑制剂，一旦达到治疗目标并维持6个月到2年，就应逐渐减少剂量达到最小维持量。剂量调整不要过于频繁，至少3-6个月调整一次；c. 减量可能导致复发，需要重新上调剂量，有症状或快速减量的患者容易复发；d. 通常有必要维持免疫抑制治疗数年，有时需要终生。 1.6 必须监测患者是否出现免疫抑制药物所致的不良反应和并发症，在发生明显的不良反应和并发症或给患者带来额外困难时需要换用免疫抑制药物。
2. 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换（PE） 2.1 PE和IVIG适于存在呼吸困难或严重吞咽困难等病情严重时、在有球部症状的患者准备手术、需要尽快起效、其他治疗的疗效差以及开始激素治疗前预防肌无力加重时短期应用。 2.2 选择PE还是IVIG取决于患者的个体因素（如PE不能用于败血症患者，IVIG不能用于肾功能衰竭患者）以及能否获取。 2.3 IVIG和PE在治疗严重的全身型MG时等效。 2.4 IVIG的疗效在轻微者及眼肌型患者不确切。 2.5 在MuSK抗体阳性的MG患者，PE的疗效更佳。 2.6 在难治性MG患者或其他免疫抑制药物均相对禁忌时可作为长期治疗。
3. 肌无力危象前期和明确的肌无力危象 这些情况均为急症，要积极治疗危象和进行支持治疗。尽管胆碱能危象已经罕见，但临床加重时不能完全排除胆碱酯酶抑制剂过量。并且，胆碱酯酶抑制剂增加气道分泌，可加重呼吸困难。 3.1 危象前期要收入院，严密观察呼吸和球部功能，如果发生明确的危象需要转入ICU。肌无力危象需要收入ICU或恢复过渡单元(stepdown unit)以监护和处理呼吸衰竭和球部功能异常。 3.2 PE和IVIG可作为危象前期和明确危象的短期治疗。通常同时给予激素或免疫抑制剂来维持疗效（由于激素可造成短暂加重，可以先给予PE或IVIG数天后，开始给予激素）。 3.3 尽管临床试验提示PE和IVIG在危象前期或明确危象的治疗中等效，但专家共识认为PE疗效更好且起效更快。两种疗法的选择取决于患者的并发疾病（如PE不能用于败血症，IVIG不能用于高凝状态、肾功能衰竭或对免疫球蛋白过敏者）和能否获取。在PE，需要考虑血流动力学和静脉穿刺的并发症（可以采用周围而非中央静脉入路以避免）。
4. MG的胸腺切除术 4.1 不伴胸腺瘤的MG患者可行胸腺切除术以期减少免疫治疗的剂量或时间，或者在最初免疫治疗无效或在不能耐受不良反应时作为治疗选择。由于起效需要较长时间，是否行胸腺切除术由患者决定。通常在患者稳MG病情定且安全性好时进行，因为术后疼痛和机械性因素可影响呼吸功能。胸腺切除术在青春期前MG患者的疗效未明，但在AChR抗体阳性的全身型儿童下列情况下应考虑：a. 溴吡斯的明和免疫抑制治疗不满意；b. 为了避免免疫治疗的不良反应。 4.2 抗体阴性的全身型MG儿童考虑胸腺切除术前要在神经肌肉疾病中心进行评价，排除先天性肌无力综合征或其他神经肌肉疾病。 4.3. 除了个别例外，所有伴胸腺瘤的MG患者均应切除胸腺瘤。切除胸腺瘤是为了治疗胸腺瘤，不一定能改善MG。切除胸腺瘤同时要把所有胸腺组织一起切除。胸腺瘤的进一步治疗将由组织病理学分类和切除的程度来指导。不能完全切除的胸腺瘤应在术后由多学科团队（包括放疗和化疗）治疗。 4.4 在老年和伴有多种并发症的胸腺瘤患者，可采用姑息性放疗。小胸腺瘤可随访而不切除，除非扩大或出现症状。 4.5 胸腔镜和机器人手术越来越多用于胸腺切除术，安全性良好。尚无随机对照研究。基于不同研究间的比较，接受有创性较小手术者的预后与有创性较大者相近。 4.6 如果对免疫治疗的疗效差或为了避免/减少免疫治疗不可耐受的不良反应，可考虑给不伴AChR抗体的全身型MG患者胸腺切除治疗。目前的证据不支持在伴有MuSK、LRP4或agrin抗体的患者给予胸腺切除术。
5. 儿童MG 5.1 获得性自身免疫性儿童眼肌型MG比成人MG容易自行缓解，故只有眼外肌症状的MG儿童最初可以仅用溴吡斯的明治疗，如果不能缓解则加用免疫治疗。 5.2 儿童容易发生激素的不良反应，包括生长缓慢、影响骨质发育和容易感染（部分由于使用激素期间接种活疫苗延迟）。长期使用激素应采用最低有效剂量以减少不良反应。 5.3 在儿童MG患者可采用定期PE或IVIG替代免疫抑制药物。
6. MuSK抗体阳性的MG 6.1 MuSK抗体阳性患者胆碱酯酶抑制剂的疗效差，常用剂量的溴吡斯的明经常出现不良反应。 6.2 MuSK抗体阳性患者激素和多数免疫抑制剂的疗效较好，但即使合用免疫抑制剂通常也要长期激素治疗。 6.3 PE疗效较好，但IVIG疗效差。 6.4 最初免疫治疗不满意的MuSK抗体阳性患者应尽早使用利妥昔单抗治疗。
7. MG患者的妊娠 7.1 应提前计划妊娠以充分调整MG的临床状况，并减少胎儿的风险。 7.2 相关专家应该在妊娠、分娩和产后全程进行多学科交流合作。 7.3 在妊娠前如果MG控制良好，大多数患者在整个妊娠期会稳定；如果发生加重，通常会在分娩后最初数月内。 7.4 口服溴吡斯的明是妊娠期的一线治疗。静脉注射胆碱酯酶抑制剂会造成子宫收缩，在妊娠期应避免使用。 7.5 因为在妊娠期内通常无法见效，胸腺切除术应延迟到分娩后。 7.6 妊娠期可以安全进行胸部CT平扫，但要考虑放射线对胎儿的影响。除非紧急，最好在分娩后进行CT检查。 7.7 泼尼松是妊娠期可以使用的免疫抑制药物。 7.8 目前资料提示，对于激素疗效不满意或不能耐受激素的妊娠女性，硫唑嘌呤和环孢菌素相对安全。目前证据提示霉酚酸酯和甲氨喋呤增加致畸性风险，在妊娠期禁忌。[这些药物曾经被FDA标记为C类(环孢素)、D类(硫唑嘌呤和霉酚酸酯)和X类(甲氨喋呤)。最近FDA终止了这一分类系统代之以对妊娠和哺乳期用药风险的总结，同时给出支持资料和“有助于处方和用药咨询的相关信息”]。尽管对硫唑嘌呤的使用能达成共识，但少数专家强烈反对在妊娠期使用硫唑嘌呤。在欧洲，MG患者妊娠期允许使用硫唑嘌呤，但在美国被认为风险较高，认识的差别只是基于少数动物实验和病例报告。 7.9 在妊娠期需要快速取得疗效可使用PE或IVIG，但疗效持续时间不长。要仔细考虑母亲和胎儿情况，权衡治疗可能带来的风险和获益。 7.10 鼓励和争取经阴道自然分娩。 7.11 在MG患者发生先兆子痫时不推荐使用镁剂，因其神经肌肉接头阻滞作用；巴比妥和苯妥因通常足以治疗。 7.12 MG女性生出的所有婴儿均要检查有无短暂性无力，即使母亲的MG已得到良好控制；应尽快给予新生儿监护。
文献索引： Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, GilhusNE, Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, RichmanDP, Verschuuren J, Narayanaswami P. International consensus guidance formanagement of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology 2016 Jun 29. pii:10.1212/WNL.0000000000002790. [Epub ahead of print] 感谢NIH Limin协助，本期编辑：谢琰臣。 欢迎在留言中讨论。 需要原文请回复“国际共识”。因发表在Neurology的文章实际上也是本次共识的精要，故需要完整的全文版本请回复“全文”；需要表e1请回复“e1”，需要表e2请回复“e2”。 |
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