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糖尿病与阿尔茨海默病的相关性研究进展 糖尿病与阿尔茨海默病的相关性研究进展 裴双超 艾 静 【摘要】近年来，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的患病人数逐年增多，但由于其发病机制尚不明确，对于该病目前无十分有效的治疗方法。流行病学调查研究发现AD的发生与糖尿病存在紧密的联系，并有证据表明一些抗糖尿病药物对AD有效，这为AD的治疗提供了新策略。该文综述了糖尿病与AD的相关性、糖尿病诱发AD的机制研究以及糖尿病治疗药物胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）类似物对AD的作用研究。 【关键词】阿尔茨海默病；糖尿病；胰高血糖素样肽1 【中图分类号】R587.1，R749.16 【文献标识码】A文章编号：2095-1396（2015）04-0055-010 据美国《World Alzheimer Report 2015》统计的数字显示：2015年全球已有老年痴呆患者4.68千万，到2050年将达到1.31亿。2015年全球用于老年痴呆治疗的医疗费用已经达到8 180亿，到2030年这部分支出将达到2万亿。此外，据Alzheimer’ Association（AA）报告显示：与以往相比较，2013年死于肿瘤和心血管系统疾病的人数明显下降，但死于老年痴呆的人数却上升了68%。老年痴呆是一种中枢神经系统退行性疾病，临床主要表现为学习、记忆以及认知功能的下降，按发病机制的不同，其主要分为阿尔茨海默病（Alzheimer’disease，AD）、血管性痴呆（Vascular Dementia，VD）以及两者的混合型痴呆，其中AD患者占有重要的比例[1]。AD病理学变化主要为细胞外β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积形成的老年斑以及细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结，由于其发病机制的复杂性，目前治疗AD药物的疗效十分有限[2]。与此同时，由于人们生活水平的提高、工作压力增大以及饮食不规律等因素的影响，世界范围内糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病人数也在逐年增多。据估计目前全球约有4.15亿糖尿病成年患者，3.18亿人存在患糖尿病的风险。调查发现，糖尿病患者与正常人及普通患者相比，发生AD的风险显著增加，部分AD患者也伴随有糖尿病的发生，并且研究发现一些抗糖尿病药物对AD部分症状也有一定的缓解作用。鉴于两者的紧密联系，有学者提出将AD称之为“3型糖尿病”[3]。这些研究结果都说明糖尿病在AD发生和发展中发挥了重要作用，但是目前尚无公认的诊断标准将非糖尿病特定的AD与糖尿病特定的AD区分开。因此，深入探讨糖尿病和AD之间的相关性及分子机制，对寻找新的AD治疗策略具有重要意义。现将近年来关于糖尿病与AD的相关性、糖尿病诱发AD的机制研究以及胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）类似物对AD的治疗作用研究综述如下。 1 糖尿病与AD的相关性 Alencar等对一组2型糖尿病患者的认知功能进行周期性评价，结果显示随着患病时间的延长，患者的认知功能逐渐下降[4]。同时调查发现，65至85岁的老年糖尿病患者与正常人群相比，3年后其认知功能显著降低[5]。除老年时期的糖尿病外，对中年糖尿病患者以及糖尿病前期患者进行20年跟踪调查发现，中年时期的糖尿病与若干年后认知功能的下降存在紧密的联系，此类人群与正常人相比，认知功能下降19%，提示中年时期对糖尿病的预防以及血糖的控制也许能够延缓后期认知功能的下降[6]。 动物实验研究显示，自发性1型糖尿病与2型糖尿病大鼠模型均表现为神经突触的退化、神经元的减少、大脑内Aβ的聚集与tau蛋白的过度磷酸化，并且2型糖尿病模型大鼠更为严重[7]。注射链脲霉素（streptozotocin，STZ）建立的1型糖尿病小鼠模型，其海马内β淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precursorprotein，APP）的表达量显著增加，记忆形成受损，同时伴随有焦虑的发生[8]。APP转基因小鼠腹腔注射STZ建立的1型糖尿病模型小鼠，与单纯APP转基因鼠相比，大脑内胰岛素活性降低、糖原合成激酶3（glycogensynthase kinase-3，GSK-3β）活性升高，Aβ的含量与磷酸化tau蛋白的表达量明显增多，同时表现为学习记忆能力的显著下降，以上实验结果表明1型糖尿病会加重AD的病理进程和记忆损伤[9]。db/db小鼠随着年龄的增长，皮层与海马逐渐萎缩，同时表现为神经再生和神经元生长的损伤[10]。通过对2型糖尿病猴子脑组织进行组织病理学与生化分析，发现其额叶皮层与颞叶皮层均有Aβ的沉积，并且其大脑内神经节苷脂衔接的Aβ（AD患者早期的病理特征之一）含量明显增多，同时还伴随有内吞作用的受损[11]。此外，研究发现AD与糖尿病还伴随有相似的病理学改变，如大脑内Aβ生成的增多、tau蛋白的过度磷酸化、海马神经元的减少、突触可塑性的损伤、胰岛素信号通路紊乱、代谢紊乱、炎症反应等[12]。以上研究均提示糖尿病与AD存在紧密的联系，有可能通过治疗糖尿病达到缓解甚至治疗AD的目的。 由于AD发病年龄较糖尿病晚，因此目前研究集中在探讨糖尿病基础上AD的发生和发展过程。关于临床AD是否可成为诱发糖尿病的诱因，目前尚未见相关临床报道。因此，两者之间的互为因果关系仍需进一步的研究。
2 糖 尿病诱发AD的机制研究 虽有证据表明糖尿病会显著增加发生AD的风险，但目前糖尿病诱发AD的确切机制尚不十分明确。有文献报道糖尿病的患病时间、血糖的控制情况、糖化血红蛋白Alc（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平的升高、血脂代谢紊乱、炎症反应、胰岛素信号通路紊乱、高胰岛素血症、遗传等因素均与糖尿病发生AD存在紧密的联系[5，13-14]。近年来的研究表明，糖尿病患者发生AD的可能机制主要包括以下几点（Fig.1）。 2.1 高血糖、低血糖以及血糖的波动对认知功能的影响 糖尿病患者典型的症状为高血糖，高血糖本身不一定会对机体造成损害，但机体若长期处于高糖条件下，则会诱发一系列的并发症，包括轻度认知损伤和AD。晚期糖基化终末产物（advanced glycation endproducts，AGEs）的增多在诱发糖尿病并发症发生过程中起到了重要作用[15-16]。AGEs是由体内过量的糖与蛋白质结合形成的产物，过多的AGEs可以通过作用于晚期糖基化终末产物AGEs受体引起Aβ生成增多以及tau蛋白过度磷酸化，进而对神经元产生毒性。甚至有学者认为血清及脑脊液中AGEs的水平可以作为AD早期诊断的标记物[17-18]。此外，血糖水平的升高，还会引起HbA1c浓度的增大。有文献报道血液内HbA1c水平的升高同样与糖尿病患者认知功能的下降存在紧密的联系[5]。 研究发现除了高血糖外，糖尿病患者发生的低血糖同样会引起认知功能的下降[19]。通过对2型糖尿病患者进行调查分析，结果显示长期患有低血糖的患者发生痴呆的风险增加68%，同时痴呆患者发生低血糖的风险增加61%，表明认知损伤与低血糖可能存在双向关系，认知能力下降的老年患者服用降糖药物的同时应防止低血糖的发生[20]。糖是大脑主要的能源物质，因此大脑对糖供应的下降极为敏感，有研究表明胰岛素引起的低血糖及注射STZ建立的糖尿病模型大鼠重复发生的低血糖，均会导致大鼠海马区胆碱能与γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能受体功能的缺陷，进而引起认知损伤及记忆缺陷[21]。此外脑室注射STZ的大鼠，大脑中的血糖降低，同时海马内磷酸化tau蛋白与激活形式GSK-3β的水平均显著升高，证明了低血糖会导致tau蛋白的过度磷酸化[22]。 糖尿病典型的症状除了表现为高血糖外，还伴随有血糖波动范围的增大。通过与正常人比较白天与夜间不同时期的血糖波动范围，发现2型糖尿病患者的血糖波动显著增大，并且这种改变与2型糖尿病患者的大脑萎缩以及认知功能的下降存在紧密的联系[23]。血糖波动的增大会影响2型糖尿病患者特定类型的认知功能，同时这种影响不依赖于平均血糖水平[24]。此外，研究发现中年2型糖尿病患者记忆、认知功能的下降依赖于糖尿病的患病时间以及血糖控制情况[25]。 2.2 胰岛素抵抗与胰岛素缺乏对认知功能的影响 代谢综合征（metabolism syndrome，MetS）是心血管疾病风险因素的总称，主要包括肥胖、糖尿病、脂代谢紊乱等，是导致糖尿病发作的主要因素，同时有越来越多的证据表明MetS会促进AD的发生，但两种疾病的联系尚不十分清楚，而胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）作为MetS的核心，有可能在MetS诱发AD过程中起到重要作用[26-27]。 IR主要是指靶组织对胰岛素敏感性的降低，引起胰腺分泌过量的胰岛素，最终导致了高胰岛素血症。IR一方面会通过影响PI 3K-Akt信号通路、糖代谢、胰岛素受体作用底物1（insulin receptor substrate l，IRS-1）的磷酸化，导致tau蛋白的过度磷酸化；另一方面，IR会导致Aβ的聚集[26，28]。胰岛素降解酶（insulin-degradingenzyme，IDE）作为体内一种主要负责降解胰岛素的酶，其不仅可以降解胰岛素，还可以降解Aβ，有研究指出衰老与实验性糖尿病动物均可见大脑海马与皮层内IDE表达量的减少[29]。由于IDE与胰岛素的亲和力强于Aβ，因此IR条件下，胰岛素含量升高，IDE优先降解胰岛素，减少了Aβ的清除，进而导致了Aβ含量的增多[26]。 大脑中的胰岛素除了可以调节血糖平衡外，在中枢神经系统中也起到非常重要的作用，大脑的认知、记忆、学习以及突触可塑性均涉及胰岛素信号通路的参与[30]。胰岛素的含量显著减少时，胰岛素信号紊乱，最终可能会导致学习、记忆以及认知功能的下降，而通过外源给予胰岛素或者给予药物促进胰岛素的释放，则可以缓解相关病理学改变[31]。有研究指出，2型糖尿病大鼠通过皮下注射胰岛素治疗四周后，其脑内GSK-3β的活性降低，磷酸化tau蛋白的表达量显著减少，证明了胰岛素对于治疗2型糖尿病脑内异常的有效性，同时为胰岛素用于治疗AD提供了可能[32]。 2.3 糖尿病炎症反应与认知功能障碍 多数糖尿病患者会伴随有炎症反应的发生，如C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白血细胞数目的增多等，同时炎症反应也是诱发糖尿病的重要因素[33]。除了糖尿病患者外，AD患者主要病理学特征之一即为脑内炎症反应的发生，提示炎症反应可能在糖尿病诱发AD过程中起到重要作用[34]。此前有文献报道，磷酸二酯酶-4抑制剂咯利普兰可在认知损伤模型中发挥抗炎作用并改善记忆[35]。高脂饮食联合腹腔注射STZ建立的2型糖尿病大鼠，4个月后，其认知功能明显下降，同时脑内促炎症因子TNF-α含量升高，抗炎症因子IL-10含量下降，cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）以及pCREB表达量减少，咯利普兰治疗后，则可以通过激活CREB信号通路、缓解神经炎症，进而改善2型糖尿病大鼠的认知功能[36]。 2.4 糖尿病线粒体功能紊乱和氧化应激 线粒体作为细胞内的一种细胞器，主要负责为机体的活动提供能量，还可以生成内源性活性氧物质（reactive oxygen substance，ROS）。此外，线粒体在神经元功能与存活方面也起到重要作用，线粒体功能紊乱会促进氧化应激、老化以及神经退行性疾病的发生，并且线粒体功能紊乱和氧化应激也是AD比较显著的特征。正常机体内ROS的产生与抗氧化防御机制处于平衡状态，疾病状态下，ROS生成过多，导致氧化应激，氧化应激会使得线粒体DNA与结构发生异常，异常的线粒体产生更多的ROS，进而加重了氧化应激，形成恶性循环[37]。有文献报道tau蛋白的过度磷酸化有可能在线粒体功能紊乱与氧化应激诱发AD过程中起到重要作用[38]。线粒体是一种动态细胞器，持续进行着分裂与融合，其中参与线粒体分裂的有发动蛋白相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）；而参与线粒体融合的主要有线粒体融合蛋白1（mitofusin1，Mfn1）、线粒体融合蛋白2（mitofusin2，Mfn2）、视神经萎缩蛋白1（optic atrophy protein1，OPA-1）。正常机体内，线粒体的分裂与融合处于平衡状态，而线粒体的分裂与融合一旦发生异常，则会影响线粒体的数量、呼吸酶的活性以及ATP的产生[37]。 研究发现，db/db小鼠与高糖作用的人神经细胞均表现为线粒体形态的异常、ATP生成的减少、以及线粒体呼吸链复合体1（complex1）活性的损伤，同时db/db小鼠还伴随有突触可塑性的受损，而以上异常均是由GSK-3β/Drp1依赖性机制导致的，调节Drp1信号通路或者抑制GSK-3β的活性则可以逆转以上异常[39]。脑室注射Aβ1-42建立的AD小鼠模型，学习、记忆能力明显下降，同时海马与皮层内ATP生成减少，ROS产生增多，草药文冠果壳苷的治疗，则可以通过恢复线粒体的功能、减少ROS的生成、抑制氧化应激等方面改善AD小鼠的学习记忆功能[40]。 2.5 血脂代谢异常 糖尿病患者通常会伴随有血脂含量的异常，如甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）含量的升高，高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）含量的减少。脂代谢与糖代谢均可以调节Aβ的生成、tau蛋白的磷酸化以及神经退化，进而在AD病发过程中起到重要作用[41]。同时调查发现老年糖尿病患者认知能力的下降与HDL含量的减少有关，原因可能为HDL含量的减少增加了动脉粥样氧化发生的风险[14]。胰腺过表达胰岛素样生长因子2（insulin-like growthfactor 2，IGF-2）小鼠（2型糖尿病模型[42]）高脂饮食后，大脑皮层内磷酸化tau蛋白的表达量明显升高，并且这种改变不依懒于外周的高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗，与神经炎症也无关，该研究结果表明高脂饮食有可能作为一种独立的因素增加发生AD的风险[43]。 2.6 遗传因素的影响 有研究探索糖尿病与AD共同的基因病原学，最终利用生物信息学分析技术鉴定出6个SNPs（singlenucleotide polymorphism，SNP），分别为rs111789331、rs12721046、rs12721051、rs4420638、rs56131196、rs66626994，这些SNPs均与糖尿病、AD的发生密切相关[44]。在前面已经提到IDE表达量的变化可以通过影响Aβ的降解，增加糖尿病患者发生AD的风险。此外，IDE的基因型也与糖尿病诱发AD存在紧密的联系，编码IDE的基因位于人的10q23~q25染色体，该区域包括IDE与HHEX-23，有文献推测HHEX-23的变化可以影响IDE基因的表达[45]。研究发现，患有糖尿病的HHEX-23AA基因携带者会显著增加糖尿病发生AD的风险，并且该基因型与大脑结构的改变也存在紧密的联系[46]。同时有调查发现载脂蛋白E（apolipo-proteinE，APOE）ε4基因携带者发生AD的风险高于非基因携带者，并且APOEε4非基因携带者的治疗效果要高于基因携带者[28]。 除了以上提到的机制外，还有研究指出糖尿病所诱发的血脑屏障功能紊乱[47]、血管病变[48]体温降低[49]等均有可能在AD发生过程中起到重要作用。
3糖尿病治疗药物GLP-1类似物对AD的作用研究 鉴于糖尿病与AD的发生存在如此紧密的联系，相关人员对糖尿病治疗药物能否缓解由糖尿病诱发的AD进行了探究，并有报道称一些糖尿病药物能够改善由糖尿病引发的学习记忆损伤，如二甲双胍能够通过缓解脑内炎症、氧化应激，改善高脂饮食小鼠的认知功能、海马内突触的可塑性，进而发挥神经保护作用[50]，此外吡格列酮可通过缓解高血糖、高血脂以及高胰岛素血症，逆转2型糖尿病模型小鼠的记忆损伤等[51]。但多数糖尿病治疗药物无法通过血脑屏障，并且容易导致低血糖，限制了其用于AD的治疗。二甲双胍目前广泛用于糖尿病的治疗，具有很好的降糖作用，但有报道称二甲双胍的长期治疗会引起维生素B12的缺乏，近而加重AD发生的风险，因此二甲双胍对AD的治疗作用需要进一步的研究[52]。GLP-1类似物及其受体（glucagon-like peptide receptor，GLP-1R）激动剂不但能够通过血脑屏障，且不易引起低血糖，可以更好的发挥神经改善作用[63]，因此这类药物被认为是非常具有前景的治疗AD的药物。 3.1GLP-1的生理作用 GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肠降血糖素，胰高血糖素源基因表达后，经过一系列酶的作用，最终在肠道释放出具有生物活性的GLP-1。GLP-1的生物活性形式主要为GLP-1（7-36）酰胺、GLP-1（7-37）酰胺化合物，但由于其半衰期较短，分泌出来后，较短时间内即会被二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解为无生物活性的GLP-1（9-36）酰胺、GLP-1（9-37）酰胺，因此临床上主要使用能够抵抗DPP-4降解的GLP-1类似物，或者使用DPP-4抑制剂（沙格列汀、西他列汀），抑制GLP-1的降解，从而增强GLP-1的疗效[53-54]。GLP-1可以通过作用于胰腺上的GLP-1R，促进胰岛素的释放，提高胰岛素的敏感性，同时抑制胰高血糖素的释放[55]。目前其类似物（如利拉鲁肽）、GLP-1R受体激动剂（如艾塞那肽、伊森奈德等）以及DPP-4抑制剂（如沙格列汀等）主要用于2型糖尿病的治疗，同时其降糖作用具有血糖浓度依懒性，故不同于其它糖尿病药物，该类药物通常不会导致低血糖。调查发现，2型糖尿病患者空腹及餐后GLP-1的含量较正常人群均有所降低，证明了GLP-1的水平可以作为2型糖尿病发作的一种风险因素[56]。高脂饮食引起的胰岛素抵抗小鼠，胰岛上GLP-1R的表达量明显升高，GLP-1的释放量增加，以上变化均促进了β细胞内胰岛素的释放以及体内糖的清除[57]。非肥胖性糖尿病小鼠（non-obesediabetic mouse）作为一种糖尿病前期模型小鼠，利用GLP-1持续治疗4周后，不仅可以促进β细胞的增生与再生，而且还能够抑制β细胞的凋亡，延缓1型糖尿病的发作[58]。 GLP-1作用于受体后，除了可以促进胰岛素的释放外，还能够抑制胃排空与胃酸的分泌、抑制食物的摄取，从而起到减轻体重的作用[59]；此外，GLP-1还具有调节肾功能[60]、保护心血管[61]等作用。 3.2 GLP-1对AD的作用 GLP-1除了在外周（如胰腺）发挥生理作用外，还可以通过血脑屏障，进入神经系统，发挥神经营养与神经保护作用，如促进神经细胞的增生与分化、促进神经突的生长、提高突触可塑性、促进记忆的形成等。另外，GLP-1可以通过激活GLP-1R缓解神经退行性疾病患者的记忆功能紊乱、神经运动损伤、氧化应激以及视神经退化[62]。有研究指出GLP-1及其类似物有可能用于神经退行性疾病的治疗[63]。 GLP-1及其受体激动剂艾塞那肽（exendin-4，EX-4）可以完全抑制谷氨酸盐引起的海马神经元的凋亡，缓解肌酸引起的成年大鼠胆碱神经元内胆碱乙酰转移酶的减少，这一发现证明了GLP-1及其类似物的神经保护与神经营养作用[64]。GLP-1类似物利拉鲁肽可以改善AD模型小鼠的记忆功能，同时增加其海马CA1区神经细胞的数量，表明利拉鲁肽可以延缓或者部分抑制与海马神经元减少直接相关的记忆功能的进行性下降[65]。同时利拉鲁肽与利西拉来均可以透过血脑屏障促进大脑内神经元的生长[66]，其中慢性给予利拉鲁肽还可以增加APP/PS1转基因小鼠大脑内神经细胞的增生与分化[67]。db/db小鼠与2型糖尿病大鼠，随着年龄的增加，大脑内均表现为tau蛋白的过度磷酸化，给予利拉鲁肽治疗则可以通过恢复Akt的活性抑制GSK-3β的过度激活，进而减少db/db小鼠与2型糖尿病大鼠海马内tau蛋白的过度磷酸化[68-69]。此外，利拉鲁肽还可以改善AD模型APP/PS1转基因小鼠的记忆损伤、抑制突触的减少与突触可塑性的下降、减少Aβ的产生、抑制炎症反应以及增加神经元的数量等，从多方面阻止AD模型小鼠的神经退化过程[70]。GLP-1的降解产物GLP-1（9-36）酰胺虽然不能调节胰岛素的释放，但同样可以发挥神经保护作用，有文献报道GLP-1（9-36）酰胺可以抑制并逆转APP/PS1转基因小鼠海马内突触可塑性的损伤，进而改善其记忆缺陷[71]。除了GLP-1及其类似物外，利用DPP-4抑制剂减少GLP-1的降解，同样可以起到神经保护作用，如沙格列汀可以通过抑制DPP-4的活性增加海马内GLP-1的含量，减少AD模型大鼠脑内Aβ的生成、抑制tau蛋白的过度磷酸化、缓解炎症反应以及改善大鼠的行为学缺陷[72]。 以上研究，均提示了应用GLP-1及其类似物治疗AD的可能，并且目前已有关于GLP-1用于治疗神经退行性疾病的专利[73]。 3.3 GLP-1R在神经系统中的生理作用 GLP-1R是一种七次跨膜的G蛋白偶联受体，胞外域主要结合配体、胞内域结合G蛋白，受到配体GLP-1激活后，它可以通过激活腺苷酸环化酶（adenylatecyclase，AC），升高cAMP的含量，进而激活下游信号通路。GLP-1及其类似物的神经保护作用即是通过激活GLP-1R发挥的，GLP-1R敲除后GLP-1对神经系统的保护作用受到了抑制[74]。该受体不仅在外周有表达，在大脑中枢神经系统同样有表达，包括皮层与海马神经元、胶质细胞、下丘脑等[75-76]，大脑中GLP-1R的激活可以发挥神经保护作用[77]，并有文献指出该受体表达量的变化可能在AD病理发生过程中起到重要作用[78]，通过提高GLP-1R下游信号通路有可能用于AD的治疗[79-80]。 GLP-1R基因敲除小鼠表现为突触可塑性与记忆形成的损伤[81]，以及学习能力缺陷，而增加GLP-1R的表达则可以恢复小鼠的学习能力，并且GLP-1R过表达小鼠的学习与记忆能力明显提高，表明GLP-1R参与了学习与神经保护[82]。低氧与6-羟基多巴胺分别会导致皮层神经元与多巴胺神经元死亡的增多，加入GLP-1R激动剂EX-4可以减少以上神经元的死亡；此外，大脑中动脉结扎建立的中风模型，给予EX-4治疗可以减少梗死面积，并提高大脑功能，而敲除GLP-1R后，EX-4的保护作用则无法发挥[83]。有研究对GLP-1R激活后发挥神经保护的作用机制进行了探究，证明PKA与PI3K信号通路在其中起到了重要作用[84]。以上研究均说明，GLP-1R不仅可以通过受到GLP-1的激活发挥神经保护作用，GLP-1R自身表达量的变化同样在神经系统，如突触可塑性、学习及记忆形成过程中起到重要作用。虽有文献报道2型糖尿病患者[85]以及高糖条件下[86]GLP-1R的表达均显著减少，但其表达量的下降是否在AD发生过程中起作用，仍然需要进一步的研究。
4小结与展望 综上所述，糖尿病与AD的发生存在紧密的联系，虽然目前糖尿病诱发AD的机制尚不十分明确，但已有证据表明一些糖尿病药物可以在一定程度上缓解AD的部分症状（如学习、记忆能力的下降）。然而抗糖尿病药物，如二甲双胍、吡格列酮、沙格列汀等，缓解AD症状是否依赖于降糖作用仍然需要更深入的探究。糖尿病治疗药物中应用前景较大的为GLP-1类似物以及GLP-1R激动剂，但该类药物对AD的疗效及其作用机制仍需要进一步的研究。在缺乏有效治疗AD药物的情况下，深入探讨GLP-1类似物对AD的治疗作用及其分子机制将对未来临床药物的研发具有十分重要的意义。
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