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健康君说 “‘绝症’不绝望”这个系列是一位优秀的美国科学家，同时也是四期癌症患者的博客连载。原作者Tom Marsilje博士是菠萝的同事，翻译由诺华制药一批优秀中国科学家义务完成。 翻译: 张毅 朱雪峰 两种疗法，两个境遇 Cobimetinib（MEK抑制剂）和Atezolizumab（PDL1抑制剂）的组合疗法从免疫学角度对微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）可能有效。当这一可能性在临床中得到了初步验证，这对组合在2016年便大放异彩，立刻占据了各大媒体的头条。 而与此同时，还有一个免疫疗法，也是针对MSS型患者，却悄无声息地结束了一期临床。不是结果不好，也不是因为结果没有公布。我怀疑之所以没有引起媒体的重视和报道，可能是因为临床结果发表在科学期刊（“Cancer Cell”，虽然是一流的科学期刊）而不是医学期刊上。 近期，这个疗法的主要负责人也意识到宣传力度不够，于是纷纷在各个主要科学/医学会议上作报告，比如在我九月份参加的这个第二届CRI-CIMT-EATI-AACR国际癌症免疫疗法大会（大会的主题是“将科学转化为生存”）上宣传。 我打算把我听到和看到的有关这一临床试验的数据跟大家分享一下。虽然只是完成了初期临床试验，但结果却十分振奋人心。 老药新用 回收在广义上讲对社会和环境的意义重大，但是你有没有听说过药物回收？ 回收药物的正式说法是“药物再利用”。眼下，这是一个十分活跃的研究领域，而我对此也是非常欣赏。原因有很多，一个主要的原因是可以减少FDA审批时间，以及与之相关的药物开发费用。 药物回收的核心想法是FDA批准的药物已证实对某一种疾病有效，而现在考虑它在其他疾病中会不会也起作用？如果此类药物在临床前研究中显示对某个新的病症可能有效，那么只要在临床试验中证实的确如此，就差不多可以直接申请ＦＤＡ审批了。它的安全性、生产工艺还有很多其他方面的测试都已经在之前的临床开发过程中解决了。 这么看，回收药物的研究是一种非常省时省力的药物研发途经。 马拉韦罗(Maraviroc)：一种趋化因子受体CCR5拮抗剂 马拉韦罗（商品名：Selzentry，美国之外也叫Celsentri）是一个抗艾滋病药,２００７年被FDA批准。它是一种趋化因子受体CCR5拮抗剂。CCR5受体，是一种蛋白，是艾滋病毒进入其免疫系统宿主细胞必需的工具。而当马拉韦罗在免疫细胞里和CCR5受体结合后，艾滋病毒蛋白GP120便不能和CCR5受体结合，从而导致艾滋病毒颗粒无法进入免疫细胞，有效阻断了艾滋病毒对人体的攻击。 经作者允许，图文转自Cancer Cell (2016) 马拉韦罗阻断CCR5受体的其他潜能：用于针对微卫星稳定型结直肠癌症（MSS-CRC）免疫治疗 马拉韦罗在免疫细胞里阻止CCR5受体和艾滋病毒携带的蛋白结合，从而防止人体免疫细胞被病毒传染。但它的用处远不止于此！在癌症肿瘤免疫学研究中，发现马拉韦罗对巨噬细胞有调节作用。 巨噬细胞和微卫星稳定型结直肠癌症（MSS-CRC） 在先天免疫系统里，有一种免疫细胞叫做巨噬细胞。但巨噬细胞是十足的墙头草：当它是M1型时，它可以攻击癌细胞，当它是M2型时，它却帮助癌细胞避免Ｔ细胞的识别和进攻。眼下的一个热门领域就是研究如何控制巨噬细胞在M1和M2型之间的转换。 在结直肠肿瘤里的巨噬细胞（即“肿瘤相关巨噬细胞（TAM）”）通常是M2型的，也就是说是帮助癌细胞（鬼子）的“伪军”。科学家们发现可以通过把M2型的巨噬细胞转变成M1型，让肿瘤里的巨噬细胞变成攻打癌细胞的“友军”。因为这些转变成M1型的巨噬细胞存在于肿瘤内部，它们可以直接杀死周围的肿瘤细胞。不仅如此，作为先天免疫系统的一部分，这些巨噬细胞还可以间接参与后天免疫系统对癌细胞的攻击。 科学家们发现CCR5受体是一个负责M2与M1之间转换的主要开关，研究结果发表于近期的Cancer Cell期刊上。人们惊奇地发现，CCR5受体被马拉韦罗之类的拮抗剂阻断后，肿瘤组织里的伪军们（M2型巨噬细胞）就妥妥地转化为友军了（M1型巨噬细胞）。很神奇对不对？ 而这仅仅是一部分好消息！人们还发现CCR5受体被阻断后，化疗可以重新杀死这些肿瘤了。要知道科学家们测试的肿瘤都是化疗已经无法杀死的肿瘤。为什么马拉韦罗这类CCR5受体的阻断剂会让化疗恢复功力，重新杀癌呢？近期的一些研究表明，以杀死细胞为目的的化疗会导致肿瘤细胞召集Ｍ２型巨噬细胞，帮助肿瘤增强化疗抵抗力。马拉韦罗把Ｍ２型巨噬细胞变成Ｍ１型，伪军投诚为友军战士！肿瘤再无法抵抗化疗，后院失火，直接被从内部投诚的巨噬细胞杀死了。很开心对不对？ 让我们来看看初期临床数据 在一个只有14个病人的初期临床试验中，病人接受FDA批准的抗艾滋病药马拉韦罗的治疗，每人每天给药两次，每次300毫克。所有的病人都是MSS型的结直肠癌患者，而且都对化疗出现了耐药症状。然而，这个小小的初期临床试验显示了不俗的治疗效果： （１） 肿瘤组织大面积坏死，而附近的健康组织没有受到影响。 （２） 转移到肺部的肿瘤部分消失。 （３） 肿瘤生长受到抑制，化疗的耐药性指标减弱。这可以归功于肿瘤内部的巨噬细胞从M2转化为M1型，转而攻击癌细胞。 （４） 多种在病人身上失效的标准化疗药物重新对肿瘤产生作用。 （５） 副作用不强，在可接受范围内。最普遍的副作用是肝酶升高。 一张图胜过万语千言。我们来看看一个病人的ＣＴ扫描图。这是转移到肺部的肿瘤在治疗前后的比较图。病人接受的是马拉韦罗单一药物治疗。左图箭头所指的是肿瘤，右图里那个肿瘤已经彻底消失了！ 经作者允许，图文转自Cancer Cell (2016) 在这个临床里，有些病人只接受马拉韦罗，而另外的一些病人在接受马拉韦罗的初期治疗后，开始接受马拉韦罗和从前失败的化疗组成的组合疗法。在下面的表格里可以看到８个病人接受了组合疗法，其中，３个病人出现部分响应，至少３０％的肿瘤消减；而另外的５个病人虽然没有出肿瘤消减，但所有人的临床指标都出现好转的迹象。 在这个只有14人的一期临床试验中马拉韦罗就已经获得如此好的临床表现，这足以鼓舞人们招募更多的病人开始二期临床试验。好消息是，2017年一月，二期临床将在德国开始。这个二期临床将包括马拉韦罗和免疫疗法的组合疗法，以及马拉韦罗和化疗药物的组合疗法。 这个针对马拉韦罗展开的药物再利用将会引发很多有趣的后续故事。第一，有很多公司都作过CCR5受体拮抗剂的研究。这项临床研究的结果可能促使包括马拉韦罗在内的更多的CCR5受体拮抗剂进入临床试验去验证疗效。如果顺利的话，可能很快会得到FDA批准治疗结直肠癌。 第二，马拉韦罗是FDA已经批准的抗艾滋病药物，市场有售。虽然更多的验证研究还在进行中，这个临床结果可能会促使医生开出非适用症的处方。有人可能要问这合法么？其实只要肿瘤医生可以证实开出的处方是基于临床数据，哪怕只是初期结果，只要有可能改善病人病情，那么这样的处方就是合法的。目前，针对结直肠癌的临床试验很少，马拉韦罗在这个小小的一期临床中的表现却很棒，而它的临床安全性也已经通过对艾滋病人治疗中获得。这些因素叠加起来，我预测，将促使很多结直肠癌病人和医生讨论马拉韦罗能否成为自己的治疗药物。 那么目前的状况是？ 必须承认，14人的临床试验非常小，很多时候小的临床结果在之后的大型试验中无法重复。但另一方面，临床的药效，包括客观响应率，在很大一部分病人身上有显著体现。在这个临床试验中，马拉韦罗无论是作为单一药物还是和各种化疗药物组合，都对结直肠癌有效。 2017年一月，二期临床试验即将在德国开始。不幸的是，很多四期的MSS型结直肠癌患者可能等不到二期结果公布的那一天。 当四期的MSS型结直肠癌患者看到令人激动的初步临床结果，了解马拉韦罗作为处方药在美国有售，那么其中的很多人，尤其是无药可治的病人会开始和肿瘤医生讨论马拉韦罗能否成为自己的治疗药物，通过医生开出非适用症的处方对自己的癌症进行治疗。 就我个人而言，化疗的效果越来越差。如果没有新的治疗手段介入，我的生命烛火即将燃烬。在这个情况下，向医生寻求其他治疗途径，对我来说是再自然不过的了。我肯定会和我的肿瘤医生讨论是否把马拉韦罗用于我的癌症治疗。 当然，这类药物的治疗结果因人而异。 如果你决定要和你的肿瘤医生讨论马拉韦罗，我强烈建议你在讨论之前把这篇科学文章的原文打印出来（我在文后附有链接）。完整的原文会给医生提供更多的信息，这对做出医学决断会非常有帮助。而我的博文受各方面限制，只能简要介绍这篇科学文章中的重要信息。你可以花３０美元买下原文的电子版，也可以在很多大学的图书馆里免费借阅。 如果回收利用可以功在社会，功在地球，那么，马拉韦罗的再利用也将造福于结直肠癌患者！ |
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