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来自于ALK突变型非小细胞肺癌，有3个新型ALK靶向药（可针对ALK次级突变），包括艾乐替尼（alectinib）、brigatinib和劳拉替尼（lorlatinib ）取得积极进展，获得了较好的有效率数据和无进展生存数据。 日本一项3期随机临床试验以克唑替尼（crizotinib）为对照，评价了ALK靶向药艾乐替尼（alectinib）治疗效果。数据显示，艾乐替尼治疗可以明显改善有效率（85% vs 70%）和延长了病人肿瘤无进展生存时间，使肿瘤进展风险降低66%[1]。 一项2期随机试验中比较了ALK靶向药brigatinib的两个不同剂量给药（每天固定剂量90 mg对比每天90mg持续7天后剂量翻倍为每日180mg）的效果。结果显示，brigatinib加大剂量组有效率和无进展生存期分别为54%和12.9个月，固定剂量组分别是45%和9.2个月[2]。 一项2期随机试验显示，对既往使用过其他ALK靶向药的患者，换用lorlatinib治疗总体可获得57%的有效率和13.5个月的无进展生存期，而在既往使用过2种及以上的ALK TKIs的患者中，有效率和无进展生存期分别是42%和9.2个月[3]。 肺癌化疗的总体生存期（不考虑突变）大概在10-11个月左右，而上述新型ALK靶向疗法单单无进展生存数据，便已经超过了9-13个月，就已相当于化疗的总生存期水平，可谓不小的进步。 此外，关于非小细胞肺癌的局部巩固治疗[4]、肿瘤DNA液体活检[5]方面的进展也值得了解。 一项2期随机研究中，评价了经诱导治疗（含铂双药化疗≥ 4 周期或EGFR、ALK靶向治疗≥ 3 个月）后发生寡转移的NSCLC患者随机接受或不接受局部巩固治疗（由医生选择局部放疗或局部手术）能否更好地控制肿瘤进展。在期，74例患者接受诱导治疗后有49例进行了随机分组，发现诱导治疗后进行局部巩固治疗无进展生存期延长至11.9个月，而未接受巩固治疗的无进展生存期仅3.9个月。 相比组织标本活检，肿瘤DNA液体活检可克服肿瘤标本采集不足的问题，而且可以做到实时监测。一项比较尿液、血浆、组织3种样本检测EGFR基因分型的研究发现，与组织活检相比，尿液和血浆检测EGFR T790M突变的敏感性达到了81%，而无论基于哪种标本检测到T790M突变，使用新型T790M靶向药rociletinib治疗的有效率和无进展生存均类似，也就是说，液体活检与组织活检，在指导临床用药方面，或可达到异曲同工的效果。 ROS1重排阳性非小细胞肺癌患者可从培美曲塞基础化疗中获益 ROS1基因重排已被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因，可从克唑替尼治疗中获益。然而并没有化疗的相关预后数据。本文研究了培美曲塞基础化疗对非小细胞肺癌ROS1易位患者的疗效，并明确了胸苷酸合成酶（TS）的表达与其疗效结果的相关性。本研究汇集了1750名肺腺癌患者，并对其临床特征及治疗概况进行评估。我们对比分析了ALK易位（n=46），EGFR突变（n=50），KRAS突变(n=32)，EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型（n=42）患者的TS mRNA状态及培美曲塞的疗效。34名患者中，12名晚期或复发患者行培美曲塞一线治疗，其中ALK易位、EGFR突变、KRAS突变、EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者的PFS分别为6.8、6.7、5.2、4.2、4.5个月（P=0.003）。ROS1阳性患者的TS mRNA表达水平较阴性患者低（264±469×10-4 vs.469±615×10-4，P=0.03 ），而与ALK阳性患者的TS mRNA表达水平相似（264±469×10-4 vs.317±524×10-4，P=0.03 ）。ROS1易位的肺腺癌患者可能从培美曲塞基础化疗中获益。TS mRNA水平可能指导ROS1易位患者选择较为合适的治疗方案。 ROS1阳性患者临床病理学特征 34名肺腺癌患者（16名男性，18名女性）被确定为ROS1易位，其概率为1.9%（34/1750），患者的临床病理特征见表1。4名患者有吸烟史，15名ⅢB/Ⅳ期患者，19名Ⅰ~ⅢA患者。 表1不同基因型患者的临床病理特征对比 临床病理对比分析 本研究选取46名ALK易位患者，32名KRAS突变患者，50名EGFR突变患者，42名EGFR/ALK/ROS1/KRAS全野生型患者，及34名ROS1阳性患者。各基因型患者的病理学特征见表1。ROS1阳性和ROS1阴性患者除吸烟史不同外，在性别、年龄、分期、病理方面无差异。 疗效对比 23名患者（15名ⅢB/Ⅳ期，8名复发患者）接受一线姑息性化疗。12名ROS1易位患者接受铂类联合培美曲塞一线治疗，其余11名患者接受铂类作为基础化疗的双治疗方案（7名患者采取联合吉西他滨，4名患者采取联合多西他赛）。6名患者二线/三线接受培美曲塞单药治疗，13名患者接受其他单药治疗。所有患者一线治疗以后均无维持治疗。铂类联合培美曲塞一线治疗的患者的中位PFS为6.8个月，铂类作为基础化疗的双方案治疗的患者的中位PFS为5.0个月（P=0.040）（图1）。培美曲塞单药治疗的患者的中位PFS 为4.7个月 ，而接受其他单药治疗的患者的中位PFS为3.3个月（P=0.958）（图2）。
总共170名患者参与本次研究，27名ALK易位患者，22名KRAS突变患者，34名EGFR突变患者，27名EGFR/ALK/ROS1/KRAS全野生型患者接受一线铂类联合培美曲塞治疗。所有接受一线铂类联合培美曲塞化疗的患者的中位PFS 为5.2个月。ROS1易位，ALK易位患者，EGFR突变患者，KRAS突变患者，EGFR/ALK/ROS1/KRAS全野生型患者的PFS分别为6.8、6.7、5.2、4.2、4.5（P=0.003）（图3）。
接受一线铂类联合培美曲塞化疗的ALK/ROS1阳性与阴性患者的PFS有显著差异（6.7 vs 4.6个月，P<0.001），而alk易位与ros1易位患者的pfs无显著差异（6.8 vs="" 6.7个月，p=""> 接受单药培美曲塞治疗的ROS1易位，ALK易位患者，EGFR突变患者，KRAS突变患者，EGFR/ALK/ROS1/KRAS全野生型患者的PFS无显著性差异（P=0.218）（图4）。 图4 非小细胞肺癌ROS1阳性(n=6)，ALK阳性(n=7)，KRAS阳性(n=4)，EGFR阳性(n=9)，阴性患者(n=8)单药培美曲塞的疗效对比 TS mRNA水平对比 ROS1易位，ALK易位患者，EGFR突变患者，KRAS突变患者，EGFR/ALK/ROS1/KRAS全野生型患者的TS mRNA表达水平分别为264±469×10-4，317±524×10-4，470±422×10-4，770±1085×10-4，407±251×10-4。 ROS1易位患者的TS mRNA水平较KRAS突变（P=0.015），EGFR突变(P=0.043)明显偏低。ROS1易位较EGFR/ALK/ROS1/KRAS全野生型患者的TS水平偏低（P=0.11）。ROS1易位组和ALK易位组的TS mRNA水平无差异（P=0.64）（图5）。
本研究明确了培美曲塞基础化疗对肺腺癌ROS1易位患者的疗效及TS mRNA的表达水平。 结果表明接受培美曲塞基础化疗的ROS1易位患者的PFS较长且TS水平较低。 Shaw等对50名ROS1易位患者接受克唑替尼治疗的研究中展示了一个19.2个月的中位PFS。ROS1重排对克唑替尼有一个高的应答率。由于非小细胞肺癌ROS1易位发生概率较低，所以克唑替尼与培美曲塞的随机对比试验很难开展。培美曲塞是一个多靶点抗叶酸剂，通过干扰嘌呤和嘧啶核苷酸的合成来达到抗肿瘤的作用。多个随机试验表明TS阴性非小细胞肺癌患者较阳性从培美曲塞基础化疗中获益更多。TS表达被认为是培美曲塞基础化疗疗效的一个潜在预测指标。 PROFILE 1007研究表明培美曲塞单药治疗ALK易位患者较多西他赛展示了较长的PFS（4.2个月vs 2.6个月）。PROFILE 1014研究表明培美曲塞基础化疗作为一线治疗的患者PFS达到7.0个月。临床前及临床研究表明ALK易位患者的TS mRNA表达水平明显低于无ALK易位患者，这可能在一定程度上解释了某些患者从培美曲塞基础化疗中获益的原因。然而，ROS1易位患者较为稀少，培美曲塞基础化疗对这部分患者的疗效及TS mRNA表达水平目前尚不明确。 本研究共12名ROS1易位患者接受一线培美曲塞基础化疗，结果显示其PFS与ALK易位的PFS相似，但较无ALK/ROS1易位患者的PFS 长。除此之外我们检测了不同基因型的TS mRNA表达水平。结果显示ROS1阳性患者较ROS1阴性患者的TS mRNA表达水平低，这可能在一定程度上解释ALK/ROS1易位患者可从培美曲塞基础化疗中获益的原因。 信息来源： |
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