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通过控制T2DM患者多种代谢异常和高血压，预防和延缓糖尿病的大血管病变和微血管病变、提高患者生活质量，延长患者寿命是治疗T2DM的目标。当前，T2DM的控制还面临巨大的挑战，在糖尿病患者的血糖控制上仍需更有效的新型降糖药物来满足传统降糖药物未能满足的治疗需求。 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一种新型的口服降糖药物，该类药物在国外多个国家已经上市并得到越来越广泛的临床应用。即将在中国上市的SGLT2i主要有达格列净（dapagliflozin）、坎格列净（canagliflozin）和恩格列净（empagliflozin）。考虑中国广大医生尚无使用该药的经验，故中国内分泌、心血管及肾脏领域的专家共同制定《SGLT2抑制剂临床合理应用中国专家建议》，以指导临床医生和患者对该类药物有更全面的了解和合理使用。 一、肾脏与葡萄糖代谢 正常生理情况下，肾脏每天经过肾小球滤过近160~180g的葡萄糖到肾小管中，但滤过的葡萄糖全部被重吸收。一般情况下，当血糖浓度达到10mmol/L（肾糖阈）时葡萄糖会漏出到尿液中。血糖浓度超过肾糖阈越多，从尿中排出的葡萄糖就越多。在肾小管内的葡萄糖主要通过钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）重吸收回到血液循环中。人类SGLT家族主要包括SGLT1-SGLT6，在体内广泛分布。 其中，SGLT2是该家族中的重要一员，主要分布在近段肾小管的管腔侧细胞膜上，负责肾小管中90%葡萄糖的重吸收。另外，10%的葡萄糖通过分布在远端肾小管的SGLT1通道重吸收。出于对肾脏过量葡萄糖排出的适应，T2DM患者肾糖阈较非糖尿病患者高、导致重吸收葡萄糖量增加。SGLT2基因突变导致的SGLT2通道重吸收葡萄糖的能力下降（肾糖阈降低）可导致在正常血糖水平情况下的尿糖排出增多，即肾性尿糖。该类患者无过高的发生低血糖、肾功能受损、电解质紊乱等风险未见显著增高。 二、SGLT2i 近年来，人们逐渐认识到肾脏葡萄糖重吸收在血糖调节中的作用并研发出SGLT2i，通过抑制SGLT2或SGLT1的作用抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阈而促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用。达格列净和恩格列净主要抑制SGLT2，而坎格列净同时抑制SGLT2和SGLT1。因SGLT抑制剂药物分子结构和受体选择性的不同，各种药物药代动力学参数也不尽相同（表1）。 三、SGLT2i临床有效性 在全球范围内，已完成的SGLT2i多项临床研究对该类药物的有效性与安全性进行了评价。SGLT2i降低HbA1c幅度大，约0.5%~1.0%，减轻体重1.5~3.5kg，降低SBP 3~5mmHg。与胰岛素联合使用时，还可减少每日胰岛素用量大约5.9~8.7U/d。SGLT2i与常用的口服降糖药物比较，其降糖疗效与二甲双胍相当，优于西格列汀和磺脲类药物；有明显的减重效果。另外，SGLT2i可降低血压、尿酸水平，减少尿蛋白排泄，降低TG，同时升高HDL-C和LDL-C，但不增加LDL/HDL比值。 SGLT2i单独使用时不增加低血糖发生的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。SGLT2i其主要的不良反应为生殖泌尿道感染，多数为轻度到中度感染，抗感染治疗有效。在中国人群中开展的SGLT2i的临床研究结果与全球研究结果基本保持一致。 四、临床适用人群及用法 SGLT2i可应用于成人T2DM，当饮食和运动不能使血糖得到满意控制或二甲双胍不能耐受时，可单独使用，也可与其他口服降糖药物及胰岛素联合使用。由于SGLT2i的药理作用依赖一定水平的eGFR，故对患者eGFR的要求＞60或45ml/（min·1.73m2）。在中国人群中已完成SGLT2i在新诊断成人T2DM中单药治疗、在二甲双胍单药治疗效果不佳或二甲双胍联合磺脲类药物治疗效果不佳人群中两药或三药联合治疗的3期临床研究。 美国药品食品监督管理局（FDA）批准达格列净、卡格列净和恩格列净的起始剂量分别为5mg、100mg和10mg，根据血糖控制的需求和是否耐受可调整至最大剂量10mg、300mg和25mg，每日一次口服。达格列净和恩格列净餐前或餐后均可服用，坎格列净需要在第一次正餐前口服。与FDA不同的是，欧洲药物机构（EMA）推荐达格列净的起始剂量为10mg，对于重度肝功能不全的患者可从5mg起始。美国临床内分泌医师协会（AACE）、美国糖尿病学会和欧洲糖尿病学会（ADA/EASD）指南推荐SGLT2i可单独使用及与其他降糖药物联合使用。 五、临床应用中安全性及处理原则 1.泌尿生殖道感染：SGLT2i促进大量葡萄糖从尿液中排出，增加了泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度，导致发生细菌和霉菌感染的机会增加。为避免生殖道和泌尿道感染的发生，建议使用前询问病史，半年内反复发生泌尿生殖感染的患者不推荐使用；在使用过程中，如果发生感染并需要抗感染治疗时建议暂停SGLT2i。感染治愈后，可继续使用。使用SGLT2i过程中，尤其是使用的第一个月，需要关注患者是否出现感染的症状和体征。如果患者出现泌尿和生殖道感染的症状，应就医并作相关检查以明确有无感染。使用SGLT2i的患者，建议注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅，减少感染的发生。 2.低血糖：SGLT2i单药治疗不增加低血糖发生风险。与二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、TZDs等药物联合使用时，低血糖发生的风险也没有明显增加；与胰岛素或磺脲类药物联合使用时低血糖发生风险增加。建议与胰岛素或磺脲类药物联合使用时，注意调整胰岛素或磺脲类药物的剂量，避免低血糖发生。 3.DKA：在SGLT2i临床研究中及上市后临床应用中，曾发现发生DKA及酮症的病例，但非常少见。临床报道的病例中，部分病例为T1DM，多数患者存在手术、过度运动、心肌梗死、卒中、严重感染、长时间禁食或极低碳水化合物摄入量和其他生理及病理的压力等诱因，部分联合使用胰岛素的患者胰岛素减量过快。 使用SGLT2i时发生DkA及酮症的患者症状不典型，血糖通常不超13.9mmoL/L，被称之为“血糖不高的DKA”，往往不易被诊断。专家建议在使用SGLT2i期间，如果患者出现和DkA相关的症状如腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸困难、需要考虑患者是否出现DKA并检测血酮体和动脉血酸碱度以明确诊断。明确诊断为DKA的患者，应立即停用SGLT2i，并按照传统的DkA治疗程序进行治疗。为减少患者在使用SGLT2i期间发生DkA的风险，建议在择期手术、剧烈体力活动，如马拉松比赛前24H停用SGLT2i，同时注意停药后的后续效应；避免停用胰岛素或过度减量；对于紧急手术或大的应激状态，需立即停用SGLT2i，采用其他合适降糖措施；口服SGLT2i期间避免过多饮酒及极低碳水化合物饮食。目前，SGLT-2i未被批准用于T1DM。 六、SGLT2i在特殊人群中的使用 1.老年人群：SGLT2i可用于老年T2DM患者。老年患者中，在原有治疗方案疗效不佳的情况下加用SGLT2i，可有效降低血糖、减轻体重和降低血压，且耐受性良好。老年患者需监测其肾功能，肾功能正常或轻度不全时，均可使用SGLT2i。 2.糖尿病合并肝肾功能不全者：SGLT2i在中度肾功能不全［45≤eGFR＜60mL/（min·1.73m2）］的患者可减量使用。轻中度肝功能不全时也可使用。 SGLT2i在不同程度肾功能不全的T2DM患者中所进行的研究提示，轻度肾功能不全，此类药物仍然发挥疗效，并具有良好的安全性。中度肾功能不全进一步下降SGLT2i的疗效，逐渐下降直至无明显疗效，但并没有明显的安全性的问题。起始SGLT2i治疗前需检测肾功能，并根据肾功能确认是否可以起始治疗，治疗过程中每年至少监测一次肾功能。治疗过程中，如果同时予以影响肾功能的药物治疗其他疾病时，起始前需监测肾功能，且定期监测肾功能。当患者的肾功能逐渐下降并趋向与中度肾功能不全时，需要每年监测2~４次肾功能，同时关注泌尿道感染和血容量降低相关的不良事件。目前，在重度肝功能不全的T2DM数据有限。欧、美国家的药物说明书中不推荐在重度肝功能不全的T2DM中使用SGLT2i。 3.糖尿病合并心血管疾病者：T2DM是心血管疾病的等危症，控制糖尿病患者的各种代谢危险因素如血压、血脂等可有效降低心血管疾病的发生风险。研究表明，SGLT2i除有效降糖外，还可减轻体重，降低血压，降低血尿酸浓度，减少蛋白尿等与心血管疾病相关的危险因素。 恩格列净的心血管结局研究（EMPA-REGOUTCOME）已完成并发布了其研究结果。该研究中患者均为心血管疾病的高危人群。结果显示，恩格列净的治疗与全因死亡、心血管死亡、心血管病变、心力衰竭、肾功能下降和终末期肾病发生的风险下降相关。该研究提示对于糖尿病合并心血管疾病的患者，恩格列净具有心血管及肾脏保护作用。 4.T1DM、儿童青少年、孕妇和哺乳期妇女：目前，SGLT2i均没有在T1DM中使用的适应证。已经完成的探索性研究证实了SGLT2i与胰岛素联合治疗T1Dm的疗效与安全性。T1DM患者使用SGLT2i发生DKA的风险可能增加。儿童青少年及孕妇和哺乳期妇女中无使用SGLT2i的数据，暂不推荐在此类人群中使用。 5.其他：SGLT2i作为新型的口服降糖药物，其长期使用中的安全性也需要关注。在临床试验和药物上市后报告的一些不良事件，如膀胱癌、骨折、足趾截肢风险，以及急性肾损伤风险等需要在更多的临床研究和观察中予以进一步澄清。目前，临床研究数据尚未证实SGLT2i与膀胱癌发生风险间是否存在因果关系，上市后至今尚无相关肿瘤病例的报告。FDA和EMA根据不良事件报告系统的数据，已加强提醒在使用SGLT2i的过程中，注意骨折风险（坎格列净）、足趾截肢风险（坎格列净）及急性肾损伤风险（达格列净，坎格列净）。但SGLT2i和这些风险之间是否存在因果关系，仍需要进一步研究。 七、小结 SGLT2i是一类全新的口服降糖药物。该类药物降糖疗效确切，无低血糖风险，减轻体重、降低血压，可能有心血管及Dn保护作用，满足了当前糖尿病治疗中部分未被满足的需求。未来几年内，目前正在进行中的CANVAS、CANVAS-R、CREDENCE、DECLARE-TIMI等大规模长期临床研究将提供更多的数据。我们希望临床医师在使用SGLT2i治疗T2DM前充分了解该类药物的特性，在临床应用中尚需根据每个患者的情况，平衡获益与风险，遵照说明书正确使用，确保给患者带来最大程度的治疗获益。 来源：中国糖尿病杂志2016年10月第24卷第10期 |
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