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点击上方“医药信息新药开发”关注我们。 作者介绍：杨蕾 哈药集团制药总厂 一、前期准备阶段 1、确定原研产品主成分，了解原研说明书中主要辅料情况。 原研说明书查询网址如下： （1）美国： FDA： http://www.accessdata./scripts/cder/drugsatfda/index.cfm 美国国立医学图书馆的dailymed数据库： http://dailymed.nlm./dailymed/index.cfm rxlist ：http://www./script/main/hp.asp Drugs：http://www./ （2）欧洲： EMEA：由EMEA主页进入，Find medicine> Human medicines或 http://www.ema./ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_landing_page.jsp&mid= 英国上市药品信息网址为：http://www./emc/ 德国上市药品信息网址为： http://www./ （3）日本： PMDA：http://www.info.pmda./psearch/html/menu_tenpu_base.html JPR：http://e-search./~jpr/jpr_db/eindex.html e-Pharma的网址为：http://www./ 如果您已获得原研产品：说明书中辅料成分说明如下（以Durlaza胶囊说明书为例）
FDA参比制剂信息查询数据库链接如下： http://www.accessdata./scripts/cder/ob/default.cfm 以阿司匹林胶囊为例，其参比制剂情况如下表：
各国药典标准查询网址：http://www./standard/ 或 http://db./foreign?name=Amoxicillin+Trihydrate&source=%E5%85%A8%E9%83%A8 （注：最新版BP2015\USP39\EP8.8还需与相应网站客服联系） 以马来酸依那普利片为例： （1）美国FDA溶出方法查询网址： http://www.accessdata./scripts/cder/dissolution/dsp_SearchResults.cfm
http://www./drugInfo.do?method=init&frameStr=3 （CDE网站）
（4）中国药典2015版溶出度方法
4、检索国内外药典收载情况，主要关注有关物质检测方法及已知杂质情况，咨询各权威色谱柱厂家针对该品种推荐的色谱柱情况，为杂质对比分析做好铺垫。 各国药典标准查询网址：http://www./standard/ 或 http://db./foreign?name=Amoxicillin+Trihydrate&source=%E5%85%A8%E9%83%A8 （注：最新版BP2015\USP39\EP8.8还需与相应网站客服联系） 以马来酸依那普利原料及片剂有关物质各国药典对比情况如下表：
5、检索及测定API溶解度信息、稳定性信息、pKa情况。 日本橙皮书：http://www./drugInfo.do?method=init&frameStr=3 （CDE） pKa查询网址：http://www./ 以马来酸依那普利为例：
7、根据上述信息及检测结果，制定目标质量概况（QTPP）和关键质量属性（CQA）。
8、参比制剂备案 填写http://www.s.cn/WS01/CL1751/147583.html 附件1中参比制剂备案表，提交国家局一致性评价办公室备案。 小结：通过以上前期文献调研工作的开展，能够让我们能够更多的了解参比制剂的基本概况，同时也为后续工作开展提供基础依据，做前期铺垫。 二、初期研究阶段 1、筛选国内外药典较优分析方法作为含量、有关物质、溶出度等项评价方法。 （列表方式同上述前期准备阶段一中3、4部分所述制定相应的表格）略。 2、筛选与原研杂质谱一致的原料作为处方研究用原料，建立原料内控标准。 首先需要确定有关物质检测方法，而后采用相同的检测条件对不同厂家原料药进行有关物质检查，从而筛选出合适的厂家作为制剂处方研究用原料。 针对制剂的CQA制定相应原料药的内控标准；如果制剂涉及工艺变更，同样需要进行质量标准中各检测方法的考察，通过对国内外药典方法的对比，首选检测方法最优，控制限度最严的检测方法，而此时如果原料不能够满足制剂的限度要求，为重大缺陷项；所以对原料进行严格内控十分必要，在变更申报材料中应重点体现。 3、对筛选出的原料进行溶解度、溶液稳定性考察，绘制pH-溶解度曲线；了解原料晶型、粒度情况；根据结果评估API的关键属性风险。 对筛选出的原料药进行如下考察工作： （1）溶解度考察：选择不同pH介质，37℃条件下测定原料的饱和溶解度。 介质配制方法：http://www.s.cn/WS01/CL1751/147583.html 附件2。 （2）溶液稳定性：在4℃*及 37℃条件下采用有关物质检测方法分别测定供试品溶液稳定性（选择不同pH值介质），考察原料药在不同介质稳定性及是否有明显降解杂质产生。如存在较明显降解杂质，溶出曲线检测方法建议采用液相方法进行检测。 *4℃：常规自动进样器控温温度。 （3）pH-溶解度曲线：按照上述（1）中考察所得饱和溶解度情况，绘制曲线。
a.以获得原研产品为例，考察原料药与原研产品晶型对比情况，将对比图列出如下：
b.粒度：仅能通过工艺处方的不断摸索，原研曲线的对比情况，获得较为合适的粒度数据。 （5）评估API的关键属性风险
4、以少量原研品初步研究溶出评价方法： 可参考CFDA普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则及USP1092溶出度试验的开发与验证开展研究，以下为较为重要的研究内容。 （1）滤膜吸附试验：通过试验比较过滤和未过滤的标准和样品溶液差别， 验证该滤膜的选择是否得当。如对标准溶液，比较过滤溶液（弃去适当体积后）和未过滤的溶液结果；样品溶液，比较过滤样品（弃去适当体积后）和离心分离结果差异。（期间可能存在滤膜孔径及材质筛选） （2）溶出装置选择：溶出试验推荐使用桨法、篮法，此部分建议参照CFDA发布的普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则，进行方法优化，同时参照《药物溶出仪机械验证指导原则（征求意见稿）》要求，定期对溶出仪进行设备验证。 （3）介质选择：在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。（对于溶解性较差品种，考察是否加入表面活性剂[浓度推荐在0.01％—1.0%(W/V)范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度];某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。） （4）介质是否需要脱气：难溶性药物对气泡的干扰最敏感；因此，检测这些类型的产品时需要脱气。典型的脱气方法：加热介质，过滤或在短时间内抽真空。比较溶出样品在脱气和未脱气的溶出介质中的检测结果；如无影响，该试验可以作为介质不需要进行脱气处理的理由。 （5）转速选择：一般桨法选择50~75转/分钟，篮法选择50~100转/分钟。方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （6）溶出检测方法选择：常用分析方法一般为分光光度法或液相色谱法。 分光光度法较高效液相法更简便快捷，且溶剂量使用较少，但专属性差。 高效液相色谱法有较宽测定范围，减少样品稀释步骤，分析灵敏度高，专属性强的特点。缺点在于：分析时间较长。但对于存在降解杂质干扰定量准确性品种，其较好的专属性优势明显。 5、配合制剂处方初期研究，进行原辅料相容性试验。 原辅料相容性试验为制剂处方开发提供较为重要的筛选依据，同时也能在较短时间内考察原料稳定性及降解途径，为制剂产品杂质谱分析提供依据。 6、申请一次性进口参比品。 按照《总局办公厅公开征求研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见》附件要求，对药品注册相关研究和仿制药质量和疗效一致性评价研究中用于对照药品的化学药品需进行一次性进口申请。 申请人应当填写《进口药品批件申请表》（附件2），同时提交下列资料： （一）申请人登记证明文件（如营业执照等），《药品生产许可证》及变更记录页。申请人非进口药品使用者的，提供实际使用者的委托书。 （二）加盖申请人公章的书面申请报告。报告内容应包括：本申请所符合的情形、申请进口的原因和依据，申请进口的药品国外上市情况、申请进口药品的数量及使用方案。若申请用于开展药学研究、非临床研究的对照药品，申请人须承诺所进口药品不得用于临床。 申请人非进口药品使用者的，由使用者出具上述申请报告。 （三）所申请进口药品国外已获准上市证明及合法来源证明文件（购货发票，或药品生产企业出具的赠送证明等）。进口临床试验对照药品的，还需提供该药品说明书、质量标准、出厂检验报告书。 相应链接地址：http://www./WS01/CL1757/146701.html
三、处方研究阶段 1、溶出评价方法的确定。 采用一次性进口参比制剂，进一步验证二中4内容方法筛选的可行性，进一步确定最终溶出曲线对比方法。 2、以原研品溶出曲线情况为目标，进行处方工艺调整，分析配合处方研究检测工作。 3、配合摸索关键工艺参数及控制范围，制定中间体内控标准。 针对制剂关键工艺控制点，设置相应控制项目，采用合适的分析方法，适当的控制限度，建立中间体内控标准。 比如：混粉步骤，通常有混粉均匀度的限度要求；制粒工艺，颗粒含量及水分测定对片剂的片重调整和成品标示量的重要性等。 4、处方确定，工艺放大生产，建立成品质量标准，中试样品全检。 通过中试生产工艺验证，进一步确定处方工艺的可行性；中试产品与参比品的溶出曲线对比，间接对生产工艺参数范围的确定提供重要依据。 小结：此阶段为一致性评价中药学部分研究内容的精髓部分，通过对参比制剂的体外溶出行为的深入研究，为制剂处方工艺确定指引方向；又通过中试放大生产，使制剂工艺进入产业化生产适应商业化规模提供重要的支持，同时也为BE实验成功开展做铺垫。 四、质量研究阶段（待续） 参照2015版药典四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则，进行制剂质量研究：
2、有关物质质量研究（基本项目同溶出度质量研究，另需进行杂质定量限及检测限研究） 3、含量质量研究（基本项目同溶出度质量研究） 4、其他项目质量研究，如聚合物、异构体等项目，参考有关物质验证内容。 可参考的电子刊物链接地址如下： http://www./dzkw.do?method=largePage&id=1462 http://www./dzkw.do?method=largePage&id=1463 http://www./dzkw.do?method=largePage&id=1470
四、稳定性研究 参照2015版药典四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则对处方工艺涉及工艺变更品种进行稳定性试验考察。稳定性期间的溶出曲线与原研品对比情况要着重考查。 通过对自研产品与参比制剂进行稳定性试验考察，进一步了解制剂在相应的储存条件下，是否同样能够与参比制剂质量水平一致，保证产品在效期内安全有效。 五、BE样品制备，提出BE申请，提交BE备案材料。 （1）BE样品制备 生物等效性试验用样品的生产规模应在拟定的商业化生产线和生产设备上生产，处方，生产工艺、生产设备应与商业化生产一致。（出处：化学药BE试验备案信息表三、处方工艺中技术要求原文；下载地址：
BE备案信息表中如果处方工艺填写过于简单，生产人员无法按所填写信息进行生产，在完成BE试验后，将以信息不充分不予批准。 商业化生产产品的处方、工艺、原辅料质控要求、生产设备应与生物等效性试验样品一致，如果发生改变，按上述要求重新开展药学研究，并经伦理委员会批准，重新进行备案后，使用发生变更后的产品再次开展生物等效性试验。 （2）提交BE备案材料 登陆国家食品药品监督管理总局“化学药BE试验备案信息平台”（www.），按要求填写备案信息，提交备案资料，获取备案号。（在填写备案信息前，注册申请人需将试验方案提请承担BE试验的药物临床试验机构伦理委员会伦理审查，并与药物临床试验机构签署BE试验合同。） （3）待BE试验内容结束后，如能够证明自制产品与参比品有效性一致时，可按照药品注册补充申请程序向国家局同时提交评价结果及调整处方、工艺的资料；如不一致，重新研究处方工艺，重新进行BE试验。
小结：确定好处方工艺，同时充分考察BE样品和原研的一致性，提交相应的BE试验备案材料，准备迎接BE试验。 七、BE 实验（待续） 八、特别提示：时间紧迫 国家局一直是否重视药品研发及生产过程中数据真实性、完整性及可溯源性，故当下定要合规、完整、系统地完成此次一致性评价工作，不仅是对国家局负责，更是对未来用药的大众健康负责。从目前看来一致性评价工作时间紧迫。
附：色谱数据和图谱提交要求 药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）》的相关内容准备，建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。 用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息： 1.标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injection time）精确到秒，对于软件本身使用 “acquired time”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。 申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息（如色谱数据的修改删除记录及原因）。 后记： 在本文完推送之前，在CFDA网站上3月28日出现了：总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作程序及化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求意见 。在这征求意见稿里对一致性评价的申报资料进行了详细的要求。我们暂不对此做任何评价，就其要求做了一个简要的流程供大家参考：
附详细工作计划
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