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癌细胞从初生的肿瘤中开始转移的时间比科学家们长期认为的时间还要早；而且早期的癌细胞比晚期的更容易在远端形成致命性转移，如在大脑或骨骼。两项相关的研究结果发表在本周的Nature杂志上。 这些研究第一次从细胞分子学角度解释早期转移是如何发生的，也解释了很多当前所谓的早期诊断和治疗并不能阻止癌症造成的死亡：所谓的“早”其实已经晚了。 为什么这个发现很重要？ 我们对癌症的认知一直是这样的：当细胞获得使癌症变得恶性的基因突变后，细胞的增殖不受控制，而最终形成肿瘤。形成肿瘤的细胞会不断再累积其它突变，一些突变会让这些细胞转移到血流中，到达远端器官，形成恶性克隆。这些转移是导致90%癌症死亡的原因。 但是这两篇关于乳腺癌的最新研究认为这个认知是错误的，或者至少它不能适用于所有的癌症。这些最新研究发现是对我们所认为的癌症是如何扩散和转移的一个巨大挑战，其中一篇文章的作者Julio Aguirre-Ghiso说。 这些发现很有可能使癌症中最令人沮丧的神秘事物更加清楚的展示出来。 例如，为什么早期诊断如乳房X线抑或更先进的技术如核磁共振成像不能挽救更多的生命？这是因为，当肿瘤可以在显微镜下观察到时，癌细胞已经形成转移。当一个肿瘤可以被检测到时，它们可能已经在远端位置埋下了致病性转移的种子，Aguirre-Ghiso博士说。 这些新的发现也可以解释为什么被认为是精准治疗最成功的靶向药物相比化疗并不能使大部分患者活得更长一些。这些药物破坏引起增殖的分子机制，对这一过程医生们可以通过组织切片鉴定出来。但是如果癌细胞在可以被组织切片观察到前已经发生转移，这时，细胞有很多时间可以在远端器官进化不同的突变以达到增殖的目的。 你将会想了解以下内容 早期的一些研究已经暗示一些癌细胞在肿瘤被检出前就已经发生转移。一项2008年小鼠研究发现在乳房肿瘤形成前数月癌细胞就已经到达了骨髓。一项2011年的研究发现在30个非侵袭性乳腺癌女性患者中，有8个人的骨髓中已有癌细胞。在一项2015年的研究报道发现8%的非侵袭性乳腺癌中已经发生转移，尽管非侵袭性意味着恶性肿瘤细胞不会进入血流和重要的器官。 这两篇新研究第一次鉴定癌细胞是如何在肿瘤形成前扩散的。也解释了长久悬而未决的问题，即为什么5%的癌症患者有转移，但是却没有原始肿瘤，称之为“不明原发灶肿瘤”。因为恶性肿瘤细胞在原始肿瘤被检测之前就已经形成转移。 追究根源 最新研究的研究对象是实验室小鼠。这个研究发现在携带人类乳腺癌基因HER2的小鼠中，在肿瘤可以被检测到前，激素孕酮在它们形成时就激发肿瘤细胞的转移。这些早期的细胞比之后的癌细胞更加容易形成转移。 Aguirre-Ghiso发现一个叫p38基因可以阻碍癌细胞形成肿瘤。当p38沉默，且HER2被激活时，这样可以激发一些分子，最终将癌细胞转移到血液中、肺中和骨中。 但是有一点需要谨记 我们仍然需要看是否在乳腺癌以外的其它癌症中也存在这样的早期转移现象。奇怪的是，这样的现象确实在一些癌症中存在，如黑色素瘤和前列腺癌。 看看他们在讨论什么 癌症生物学家Cyrus Ghajar认为这项研究中的数据是非常令人信服的。他说，这项研究有一个重要的启发，那就是激素替代疗法与孕酮诱发转移有关，这意味着绝经后注射孕酮是一个不好的主意，它在理论上很有可能为乳腺癌的进一步恶化加油助力。 生物学家Tyler Jacks说，毫无疑问，这是一件非常有意思的工作，传统的观念认为转移发生得晚，这就对早期诊断和靶向治疗提出了挑战。转移的突变经常是相似的但是并不完全相同，那么就有一个问题，多相似才算相似呢？ 结语 Aguirre-Ghiso博士说，大部分患者在诊断为癌症时已经有转移癌细胞，这是非常令人沮丧的。但是还是有积极的一面的，这些转移癌细胞一开始并没有激活细胞的增殖程序，因此人们还是有机会通过攻击这个弱点进行干预，而这些需要依靠更多新的基础研究方法去发现。
（云健康基因 2016-12-16） ▲Julio A. Aguirre-Ghiso教授 早期的癌细胞比晚期的更容易在远端形成致命性转移 据统计，癌症导致的死亡，有90%是肿瘤的转移导致的。在大部分人看来，肿瘤的转移过程大概是这样的：某些细胞在增殖的过程中出现突变，导致细胞生长失控，形成肿瘤；肿瘤细胞在不断分裂增殖的过程中，新的基因突变不断积累，直到某一天，有些肿瘤细胞意外获得了跟转移有关的基因突变，肿瘤细胞就表现出侵袭性；它们顺着血管随处扩散，转移到合适的器官，是为癌症。 目前在各国纷纷开展的「癌症登月计划」，也是以这个理论为基础展开的。大家都想通过对原发病灶的深度测序，达到理解、攻克和预测肿瘤治疗中出现的耐药问题。当然，如果在其他组织器官形成转移灶的扩散癌细胞，是来自我们测序取样时的那个肿瘤组织倒也罢了。然而，从2002年开始，陆续有研究表明(1-4)，癌细胞在肿瘤形成非常早期的时候，就离开原发病灶，到其他组织器官独立安营扎寨了。这意味着什么恐怕也不用我多讲。 可是学界一直以来并不清楚肿瘤细胞这种超早期转移背后的秘密，这样一来也就没办法找对策。终于，12月14日，来自美国纽约的西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai，ISMMS）的Julio A. Aguirre-Ghiso教授团队(5)和德国雷根斯堡大学（University of Regensburg）的Christoph A. Klein博士团队(6)，联合在《自然》杂志在线发表两篇文章，第一次阐明了癌细胞早期散播的机制。 让人震惊的是，他们还发现，在肿瘤形成早期就扩散出去的癌细胞，它在转移灶的定殖能力比肿瘤形成后散播出去的癌细胞更强。这简直颠覆了我们一贯以来对肿瘤转移的认识。这意味着，我们应该将目光更多的集中在肿瘤发生的早期阶段，研究已经成熟的肿瘤，可能并不能从根本上解决问题。Fred Hutchinson 癌症研究中心的Cyrus M. Ghajar和劳伦斯伯克利国家实验室的Mina J. Bissell联合在《自然》上撰文评价了他们的这一重要研究进展(7)。 打个不太恰当的比方。我们在给创业公司分类的时候，经常用阿里系、腾讯系、华大系等词，把一些公司归类。这些创业公司的创始人和核心团队大多是在阿里、腾讯和华大已成气候的时候出来创业的，所以这些公司身上多多少少都有阿里、腾讯和华大的影子，我们甚至能在没见着公司的时候，说出几个他们可能具备的特点。
但是那些在阿里、腾讯和华大只有十几个人时候，就离开创业的人，他们后来创办的公司，我们是没办法根据阿里、腾讯和华大评判的。而且这些人，如果一旦创业成功，往往各个系的后来者那也是没法比的。道理说出来就很简单，但是科学家们却钻研了十多年。 那Aguirre-Ghiso教授团队和Klein博士团队是如何发现这个秘密的呢？ 首先，早在2003年的时候，Klein博士团队在乳腺癌研究中发现，散播在骨髓中的乳腺癌细胞的基因突变比原始病灶的癌细胞少很多(2)。这就意味着这些扩散出来的癌细胞出来的比较早啊，而且是在独立进化。 他们还找到了更多的证据证明，癌细胞的扩散实际上是伴随着肿瘤发生发展全过程的。例如，20%-30%被诊断为「非侵袭性」乳腺癌患者的骨髓里可以找到散播的癌细胞(8)。还有8%的「非侵袭性」乳腺癌会在离乳腺很远的发作(9)。而且，在所有的癌症患者中，还有5%左右的患者是找不到原发病灶的。这些证据至少能间接证明在肿瘤形成的早期，就已经有癌细胞扩散出去了。 在癌基因Her2过表达驱动的乳腺癌模式小鼠体内，科学家还发现，在小鼠才4周大的时候，小鼠的骨髓内就有扩散的癌细胞，而此时小鼠体内的癌基因Her2也才表达不久。而且这个时候的乳腺癌变，也只能通过电子显微镜看出来，在接下来的14周里才能发展成可触知的肿瘤(1)。这显然是直接证明了，的确存在癌细胞的超早期扩散。 早期的时候，扩散的癌细胞侵袭性并不强，而且这个即将长肿瘤的地方甚至都没有血管，这些癌细胞是如何穿越重重细胞，进入血管到达骨髓的呢？ 显然，Aguirre-Ghiso教授团队和Klein博士团队，此时的使命就是找到癌细胞早期扩散的机制。当然这个基础研究只能在模式小鼠里做，他们选择的也是癌基因Her2过表达驱动的乳腺癌模式小鼠。 Klein博士团队的课题负责人Hedayatollah Hosseini，在小鼠长到9周之前，取出小鼠乳腺导管的上皮细胞，分析上皮细胞的基因表达情况(6)。Hosseini发现是孕激素（progesterone）导致了癌细胞的扩散。乳腺导管上皮细胞有两种，一种有孕激素受体，一种没有。有孕激素受体的上皮细胞，在孕激素的刺激下，会分泌两种特殊的蛋白质（WNT4和RANKL），正是这两种蛋白质诱导没有孕激素受体的细胞脱离了乳腺导管，最终进入骨髓。 然而，Hosseini发现，随着肿瘤体积的不断增大，Her2蛋白不断积累，孕激素的作用受到抑制，肿瘤就从扩散状态切换到增殖状态。 ▲早期的肿瘤还不是很明显（7）。a，Hosseini等发现的机制，孕激素刺激有孕激素受体的上皮细胞（棕色小圆点）分泌WNT4和RANKL蛋白，促进没有孕激素受体的上皮细胞（土黄色小圆点，蓝色细胞）脱离乳腺导管，进入骨髓；b，Harper等发现的机制，Her2蛋白导致WNT蛋白增多，大量的WNT抑制p38蛋白的形成，导致没有孕激素受体的乳腺导管上皮细胞（红色）与周围细胞连接松动，脱离组织，进入骨髓。 Aguirre-Ghiso教授团队的课题负责人Kathryn L. Harper在平行的实验中发现了另一个机制(5)。小鼠体内表达的Her2蛋白会激活WNT蛋白，使WNT大幅增加；增加的WNT又抑制了p38蛋白的表达；而这个p38蛋白的作用就是加强细胞之间的联系，让细胞不脱离乳腺导管。由于p38蛋白受抑制，乳腺导管上皮细胞以早期癌细胞的形式进入了骨髓。 这两个团队还发现一个奇怪的现象，当把早期扩散的癌细胞和晚期扩散的癌细胞放到乳腺导管里时，早期扩散的癌细胞形成新病灶的能力比晚期扩散的癌细胞差。但是在转移部位形成病灶的能力，恰好是反过来的。 不过，这种机制目前还是在Her2驱动的乳腺癌中发现的，在其他类型的癌症中是否有这个现象，还需要进一步的研究，不过他们已经为后续的研究搭好了框架。在那些已经观察到存在早期癌细胞扩散的癌症（皮肤癌和胰腺癌）里，科学家可以尽快确定相关机制。 ▲晚期肿瘤也有癌细胞扩散到骨髓，但是这些癌细胞在骨髓的定殖能力显然不如早期就扩散过来的癌细胞（7）。 Hosseini已经在人体中证实，早期扩散的癌细胞与原发病灶的癌细胞在分子水平上存在着显著的差异。因此Ghajar和Bissell表示，研究人员应该尽快从患者体内分离足够的早期扩散癌细胞，并做深入的研究分析。 更让人感到担心的是，现在的靶向治疗是利用原发病灶的信息开发来的，这极有可能使早期就扩散出去的癌细胞逃过药物的打击，这也可能是癌症容易复发和产生耐药性的深层次原因之一。 另外，这也对我们的癌症早筛体系提出了挑战。如果癌细胞的扩散是伴随着肿瘤的发生和形成全过程，如果不搞清楚早期扩散的癌细胞的特性，那么癌症早期筛查的意义又在哪里？毕竟，这个扩散过程应该远远早于现在我们定义的癌症早期。 「绝大多数患者被诊断为癌症时，癌细胞其实已经扩散了，」Aguirre-Ghiso教授在接受STAT采访时说，「这真是一个坏消息。但是我们还有机会干预，因为这个扩散出去的癌细胞并不会立即发作。」Aguirre-Ghiso教授团队正在寻找控制早期扩散出去癌细胞的开关。 对于携带Her2基因突变的女性（有25%的乳腺癌患者携带该突变），研究人员在接受COSMOS采访时建议，从目前的研究进度来看，她们可以考虑定期监测血液中的异常细胞。尽量尽早发现癌症的侵犯。 参考资料： 【1】Hüsemann Y， Geigl JB， Schubert F， Musiani P， Meyer M， et al. 2008. Systemic Spread Is an Early Step in Breast Cancer. Cancer Cell 13：58-68 【2】Schmidt-Kittler O， Ragg T， Daskalakis A， Granzow M， Ahr A， et al. 2003. From latent disseminated cells to overt metastasis： Genetic analysis of systemic breast cancer progression. Proceedings of the National Academy of Sciences 100：7737-42 【3】van de Wouw AJ， Janssen-Heijnen MLG， Coebergh JWW， Hillen HFP. 2002. Epidemiology of unknown primary tumours； incidence and population-based survival of 1285 patients in Southeast Netherlands， 1984–；1992. European Journal of Cancer 38：409-13 【4】Rhim Andrew D， Mirek Emily T， Aiello Nicole M， Maitra A， Bailey Jennifer M， et al. 2012. EMT and Dissemination Precede Pancreatic Tumor Formation. Cell 148：349-61 【5】Harper KL， Sosa MS， Entenberg D， Hosseini H， Cheung JF， et al. 2016. Mechanism of early dissemination and metastasis in Her2 mammary cancer. Nature advance online publication 【6】Hosseini H， Obradovi？ MMS， Hoffmann M， Harper KL， Sosa MS， et al. 2016. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer. Nature advance online publication 【7】Ghajar CM， Bissell MJ. 2016. Metastasis： Pathways of parallel progression. Nature advance online publication 【8】S？nger N， Effenberger KE， Riethdorf S， Van Haasteren V， Gauwerky J， et al. 2011. Disseminated tumor cells in the bone marrow of patients with ductal carcinoma in situ. International Journal of Cancer 129：2522-6 【9】Narod SA， Iqbal J， Giannakeas V， Sopik V， Sun P. 2015. Breast cancer mortality after a diagnosis of ductal carcinoma in situ. JAMA Oncology 1：888-96 （来源：BioTalker 奇点网 2016-12-15 ） |
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