阿尔茨海默病(AD)是最为常见的中枢神经系统退行性疾病,以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等为主要临床特征;以神经炎性斑、神经原纤维缠结、胆碱能神经元缺失与胶质增生等为主要病理特征。 AD的确切病因未明,可能与年龄老化、遗传、环境、氧化应激、炎症等因素有关,其中β淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积与tau蛋白异常磷酸化是目前公认的AD主要分子机制。AD在65岁以上老年人中患病率约5%,之后每增龄5岁,AD发生风险就增加1倍。但遗憾的是,目前还没有一种可以根治AD的方法,只能通过干预治疗以缓解或延迟发病。 AD的药物治疗 AD患者的关键症状是由胆碱能神经元功能障碍引致。乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)第一代产品例如他克林、毒扁豆碱等为非选择性AChEI,不良反应大或生物利用度低,多数已不用。第二代选择性AChEI代表药物多奈哌齐与第一代AChEI相比,药物作用时间长、不良反应小、无肝毒性,主要用于治疗轻到中度AD患者。 近年来重点研究的胆碱能受体N、M1激动剂AF120B、SR-46559A、ABT-148、icotine和M2受体拮抗剂BIBN-99、AF-DX116均已进入临床试验。据报道,该类药物具有作用选择性强,不良反应更少的特点。 研究发现,患有风湿性关节炎的患者在服用非类固醇类抗炎药(NSAID)后,AD的发病率明显下降或患病时间推迟。近年来报道的一种NSAID新药替尼达普能抑制白细胞介素-6的合成,毒副作用较小,可能具有治疗AD的潜能。但2007年美国精神病学会(APA)指南指出,单独应用阿司匹林,临床研究未显示其有治疗AD的依据,但在控制AD的危险因素,例如高血压、高脂血症、卒中时,建议应用阿司匹林。 德国一项针对60岁及以上未患AD及其他痴呆症的老年人开展的大规模研究显示,长期服用糖尿病药物吡格列酮会降低痴呆症的发病率,认为可能与该药抑制神经炎症有关。 研究表明,脑源性神经营养因子(BDNF)对神经元的生长、分化及损伤后修复有促进作用,具有治疗AD的潜力。 神经生长因子(NGF)属大分子蛋白,不易透过血脑屏障。近年来采用NGF基因转移技术,将NGFDNA(CERE-110)注入Meynert基底核,使NGF在AD患者的基底前脑胆碱能神经元有效表达,可增加该脑区生成乙酰胆碱。 Aβ疫苗可刺激机体产生抗体,启动吞噬细胞来清除抗原抗体复合物,从而达到清除斑块的目的。UB-311已通过了1期临床试验,初始研究表明,使用该药后,一组轻度AD患者的认知功能得到了改善。CAD106的一项早期研究显示,该疫苗安全性良好,同时可刺激机体产生Aβ相关抗体,但目前尚需更多试验以证明其有效性。 Aβ单克隆抗体Bapineuzumab并未达到临床试验主要终点,现已终止。Solanezumab在3期临床试验中也遭遇“滑铁卢”,然而,该药在事后分析中发现,在某些针对更早期AD患者的临床试验中或可展现获益。因此,一项预防性试验正在针对该药展开研究。 γ-分泌酶及β-分泌酶(BACE1)都可生成及释放Aβ。但迄今针对γ-分泌酶的临床试验无一成功,可能与这些药物不能稳定地透过血脑屏障有关。然而,BACE1抑制剂MK-8931在针对轻到中度AD患者的2、3期临床试验中达到了安全性要求,现已开展了一项3期APECS试验,以测试MK-8931在AD早期患者中的疗效。 与retromer相关的蛋白质可使Aβ前体蛋白(APP)及BACE1停留在内涵体,BACE1切割APP导致Aβ的形成,而阻断这一进程可减少Aβ的生成。在人工培育的神经元中对化合物R55进行了测试,结果显示retromer水平升高,Aβ则有所下降。因此,今后有望通过升高retromer的水平及推动正常的转运进程来预防与治疗AD。 埃博霉素B作为新型微管坚固剂可预防神经元微管的去稳定化,而这正是tau蛋白过度磷酸化的效应之一。研究发现,埃博霉素B可减少小鼠神经元的死亡、AD样分子效应及认知问题。该药目前正处于1期临床试验中。 糖原合成酶激酶3(GSK-3)可增加tau蛋白过度磷酸化,与临床上记忆和其他认知功能减退有明显相关性。tau磷酸化酶抑制剂目前已进入临床前研究阶段的有SB-415286和GSK-3β等,疗效与安全性尚有待进一步证实。 中国神经时讯 编辑整理 |
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