糖尿病专题｜脐带脐血干细胞治疗糖尿病的新探索

●●●山东大学齐鲁医院内分泌科 陈丽

陈丽

胰岛β细胞功能损伤是糖尿病发生发展的核心机制，重建胰岛β细胞功能是根治糖尿病的唯一途径。相比胰腺移植和胰岛移植中存在的供体稀缺和免疫排斥等局限，干细胞具有低免疫原性、高增殖力及可定向分化等特点，从而使其成为治疗糖尿病的研究热点。

迄今在ClinicalTrials.gov上注册的干细胞相关临床试验共180项，包括东亚45项，其中中国的临床研究33项。

我科早在2006年就已注册进行骨髓间充质干细胞治疗糖尿病的临床研究，致力于研究干细胞治疗糖尿病的基础机制，并探索临床疗效的优选治疗方案。

我科最早自体骨髓干细胞移植治疗糖尿病的临床研究，共入组106例患者，随访已达10年。结果显示，干细胞输注后1周左右起效，1年内有效率70%，约25%的患者可停用胰岛素，但有效率随着随访时间延长而递减；基线C肽水平极低的患者对治疗的反应差。虽然我们的前期研究证实，自体骨髓间充质干细胞可于体外定向分化为胰岛素分泌性细胞，且移植的干细胞能够定向迁移到损伤胰岛并分化为胰岛β细胞；但临床数据提示，干细胞输注改善胰岛功能的机制可能更多依赖于残存胰岛细胞，通过其旁分泌作用，改善体内有害环境，对幸存胰岛发挥营养支持，从而改善糖耐量和胰岛功能。

进一步研究显示，干细胞可通过以下4方面作用改善β细胞的生存环境：

（1）抗氧化应激：骨髓间充质干细胞可通过抑制iNOS-NO信号通路，改善胰岛细胞的氧化损伤和凋亡。

（2）改善胰岛微循环：胰岛是一种高度血管化的组织，保证胰岛微循环的结构和功能对胰岛的存活具有重要作用。我们近期研究发现，干细胞可以通过分泌Wnt4，激活胰岛微循环内皮细胞中的Wnt通路，改善氧化应激所致的内皮凋亡，缓解内皮舒缩障碍，同时减少黏附因子的表达，从而维持胰岛微循环内皮完整、减少炎性细胞黏附和浸润。

（3）干细胞的旁分泌作用：除了上述的Wnt4，干细胞还可分泌胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等营养因子，促进胰岛β细胞的自我复制，改善胰岛功能。

（4）改善免疫失衡：无论1型糖尿病（T1DM）还是2型糖尿病（T2DM），其发病的病理过程与免疫紊乱及炎症反应密不可分。骨髓干细胞能显著抑制糖尿病辅助T细胞过度上调，并改善炎症因子释放所致的胰岛β细胞凋亡和功能障碍。综上，干细胞可部分转化成胰岛β细胞，同时又可改善β细胞生长的微环境。

然而，自体骨髓干细胞的治疗效果与临床预期相差仍然甚远。自体骨髓间充质干细胞的治疗效果常会受到患者自体干细胞活性低、增殖差、获得细胞量有限等因素限制，而脐带间充质干细胞及脐血多能干细胞在以上几方面具有天然的优势：

两种干细胞可一次获得，来源丰富；

增殖及分泌能力较骨髓间充质干细胞强；

免疫排斥反应低；无伦理问题。

笔者团队研究发现：

人脐带间充质干细胞或脐血多能干细胞可显著改善T2DM大鼠的高血糖状态，其治疗效果不逊于同种健康大鼠骨髓间充质干细胞；

利用脐血多能干细胞开展的临床治疗则揭示，脐血多能干细胞治疗可显著改善T1DM患者胰岛功能，降低血糖水平，而这种效果是由脐血干细胞修饰Treg淋巴细胞介导的，由此可逆转针对β细胞的免疫破坏，为β细胞再生及修复提供必要条件。

基于对两种干细胞互补作用机制的认识，近期我们进行了脐带间充质细胞、脐血干细胞序贯输注治疗糖尿病的临床研究，目前已入组8例（T2DM2例，T1DM6例，治疗前均需每日给予36U胰岛素控制血糖，且血糖控制不佳；空腹C肽<0.1ng/ml），6例已完成4次（1周、2周、4周、5周）序贯治疗，最长者随访24周，初步结果发现：两次治疗后患者血糖较前下降平均达3～4mmol/L，所有患者在第4～5周（第3～4次）输注后胰岛素用量减少30%以上，其中3例完全脱离胰岛素改用口服药物治疗，疗效均维持至今；患者空腹及餐后2h血糖、糖化血清蛋白均有下降趋势；细胞免疫监测发现Th1/Th2比值下降，Treg比例显著升高，提示代谢紊乱的改善或与免疫调理作用相关。

综上所述，干细胞可通过部分转化成胰岛β细胞及调理β细胞生长的微环境改善胰岛功能、缓解高血糖。其中，脐带间充质干细胞、脐血干细胞治疗具有多方面优势，有望成为干细胞治疗糖尿病的优选方案。

【摘自中华医学信息导报第23期】

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