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下肢动脉硬化闭塞症治疗中载药器械应用 郭伟，卫任 中国实用外科杂志 2016 Vol.36(12) : 1259-1263
以药物洗脱支架和药物涂层球囊为代表的载药器械的应用，为下肢动脉硬化闭塞症的治疗提供了新的策略。围绕二者的高证据级别的临床试验也广泛开展。在对股腘动脉病变的治疗中，负载紫杉醇的药物洗脱支架及药物涂层球囊均表现出较好的一期通畅率，但在改善症状方面结果并不一致。在治疗膝下动脉病变中，药物洗脱支架的优势已基本确立，而药物涂层球囊的潜在价值尚待更多临床试验予以证实。
药物洗脱支架；药物涂层球囊；动脉硬化闭塞症；股腘动脉；膝下动脉 作者单位：中国人民解放军总医院血管外科 通信作者：郭伟 E-mail：pla301dml@vip.sina.com 下肢动脉硬化闭塞症（ASO）是动脉硬化引起的下肢缺血性病变，可直接导致病人跛行、静息痛，甚至截肢。据统计，该病的全球发病率在3%~12%［1］。虽然大多数病人可通过药物及步行锻炼得到有效治疗，但也有相当数量的病人需重建血管以改善症状。 1964 年，Dotter 等［2］首次尝试球囊扩张开通血管。1987 年，Sigwart 等［3］创新性实施了支架植入重建血运。这两个标志性事件开启了ASO 的腔内治疗时代。在之后的数十年里，腔内技术迅速发展，并以其微创性、有效性的特点，逐渐取代传统手术，成为重建血管的首选方法［4］。然而，无论球囊扩张，抑或支架植入，都面临血管再狭窄发生率较高的困境。为解决这一问题，球囊及支架被负载上抗再狭窄的药物，制成药物涂层球囊（drug coated balloon，DCB）和载药支架。本文即对二者的应用及相关临床试验证据进行论述。
目前常用的负载药物主要有紫杉醇和莫司类药物两类。二者均能通过抑制内皮细胞和平滑肌细胞增殖以对抗血管再狭窄，但相关机制有所差异。紫杉醇主要通过抑制细胞内微管的合成及部分DNA 解聚蛋白酶的激活而发挥作用［5］。莫司类药物则通过阻断维持细胞周期的多条信号通路，如mTOR（mammalian target of rapamycin，哺乳动物雷帕霉素靶）通路、做循环障碍核因子（NF-κβ）通路等来预防细胞增殖［6-7］。而且，莫司类药物还能够抑制T 细胞的增殖，减轻管壁的炎性反应，而炎性反应恰也是导致再狭窄的重要机制之一［7］。 紫杉醇因其具有亲脂性，更容易穿透细胞膜作用于微管，所以其抗细胞增殖效应更为确切。但该特性又造成血管内皮化延迟、后期血栓形成等问题［8］。而一些莫司类药物，如他克莫司则具有一定的细胞选择性，主要作用于平滑肌细胞，而对内皮细胞的影响较小，这似乎有利于血管内皮化，但却影响了其抗再狭窄的效果［9］。除了两类药物的物理及化学特性外，实际上药效的发挥还取决于载药涂层的设计及材料性质、输送系统的设计等。因此，对负载药物的选择需要综合考量［10-12］。
根据载药工艺的不同，载药支架又可分为药物涂层支架（drug coated stent，DCS）和药物洗脱支架（drug eluting stent, DES）。相对于前者，后者能够有控地缓慢持久释放药物，更有助于血管再狭窄的预防。临床中绝大多数的载药支架即为DES。这里也主要介绍DES 的应用。 2.1 DES 治疗股腘动脉病变 用于股腘动脉的DES 几乎均为自膨式设计。SIROCCO 试验首次通过多中心随机对照设计，对DES 与非载药支架治疗股浅动脉病变的疗效进行对比。该试验所用DES 负载西罗莫司，入组长度≤20 cm 的狭窄或闭塞性病变。其Ⅰ期试验随访6 个月的结果显示，两组的再狭窄发生率均为0［13］。Ⅱ期试验扩大了病例数，并延长随访时间至2 年，结果显示DES 在再狭窄发生率、靶病变血运重建（target leisure revascularization，TLR）率，以及踝肱指数、跛行距离改善方面均未有更好的表现［14］。究其原因，可能与该DES 负载西罗莫司的浓度较低、药物释放时间较短（持续释放7 d）以及支架断裂发生率高（6 个月断裂发生率达18%）有关。 鉴于此，Abbott 公司设计了一款负载高浓度依维莫司的DES，其药物持续释放时间可达30 d。STRIDES 试验验证了其处理股腘动脉病变的疗效［15］。结果显示此款DES 术后1 年的一期通畅率为（68.0±4.6）%，80%病人症状改善。而相对于之前同款非载药支架治疗同类型病变1 年（63±7）%的通畅率，其优势并不突出［16］。 庆幸的是，负载紫杉醇的Zilver PTX 支架为DES 在股腘动脉的应用争得了一席之地。ZilverPTX 随机对照试验随访1 年、5 年的结果显示DES组一期通畅率分别为83.1%和66.4%，均显著高于普通球囊及金属裸支架（bare metal stent，BMS）组。进一步的亚组分析结果显示，DES 5 年的支架通畅率（72.4% vs. 53.0% ，P=0.03）、免于TLR 率（84.9% vs. 71.6%，P=0.06），临床获益率（81.8% vs.63.8%，P=0.02）均优于BMS［17］。MAJESTIC 试验对Boston Scientific 的Eluvia 支架进行了检验。该支架同样负载紫杉醇。1 年随访结果显示一期通畅率可达96%，TLR率为4%，且无支架断裂发生［18］。 2.2 DES 治疗膝下动脉病变 膝下动脉相对较细，且多合并严重钙化，对支架的径向支撑力要求更高。因此，用于膝下动脉的DES 多为球扩式设计，如Xience V/PRIME（bbott 公司），YUKON（Translumina 公司）、CYPHER（Cordis 公司）、TAXUS（Boston Scientific 公司）等。 ACHILLES 试验首次对比了西罗莫司洗脱支架与普通球囊在处理膝下动脉病变的效果。该试验为多中心随机对照设计，纳入Rutherford 分级3~5 级的病人，平均狭窄或闭塞病变长度为26.8mm。1 年随访结果显示DES 组再狭窄发生率为24.4%，低于球囊扩张组（41.9%），但在症状改善方面，两组差异无统计学意义（P＞0.05）［19］。同类的临床试验中，仅TAXUS 紫杉醇洗脱支架显示出更好的临床改善率［20］。 DESTINY 试验对比了DES 与BMS 的效果。其所用DES 为携载依维莫司的Xience 支架。该试验纳入狭窄或闭塞性病变长度≤40 mm。12 个月的随访结果显示DES 有更好的一期通畅率（85% vs.54%，P=0.0001）及免于TLR 率（91% vs. 66%，P=0.001）［21］。YUKON-BTK 试验选用的DES 负载西罗莫司。其1 年的随访结果与DESTINY 试验基本一致［22］。 IDEAS 试验选择用DCB 与DES 的疗效进行对比。该研究为单中心随机对照设计，纳入病变长度≥70 mm［23］。6 个月的随访结果显示，DCB 组再狭窄发生率高于DES 组（57.9% vs. 28% ，P=0.0457），但在保肢率及病人存活率方面，两组差异并无统计学意义（P＞0.05）。 由上可见，DES 提高膝下病变动脉一期通畅率的优势作用基本确立，但其在改善病人临床症状方面，尚缺少充分证据。
DCB 规避了支架植入的多种相关风险，为下肢ASO 的治疗提供了新的策略。其相关的多中心随机对照试验不断涌现。 3.1 DCB 治疗股腘动脉病变 目前临床中最常用的DCB 为Medtronic 公司的In Pact 系列球囊和Bard 公司的Lutonix 球囊。二者均负载紫杉醇。所不同的是前者紫杉醇剂量为3 μg/mm2，后者为2μg/mm2。 THUNDER 试验最早对比了3 μg/mm2紫杉醇浓度的DCB 与普通球囊治疗股腘动脉狭窄性病变的效果。该试验为纳入病变平均长度为74 mm。6个月的随访结果显示，DCB 在降低再狭窄、晚期管腔缺失（late lumen loss，LLL）及TLR 方面均明显优于普通球囊，但在Rutherford 分级及踝肱指数改善方面，二者差异无统计学意义（P＞0.05）［24］。其后的DBATE-SFA、IN.PACT SFA 试验，纳入了更长范围（平均直径约90 mm）的病变，随访时间也延长到1 年，最终结果也与THUNDER 试验基本一致［25-26］。 LEVANT 试验则验证了更低载药浓度的Lutonix 球囊的效果。其纳入病变平均长度为107.9 mm。结果显示，DCB 组12 个月的一期通畅率明显高于普通球囊组（65.3 vs. 52.6%，P=0.02），且总体安全率（除外围手术期死亡、截肢、肢体再干预及肢体相关性死亡）方面，DCB 亦优于后者（83.9% vs. 79.0% ，P=0.005），但在踝肱指数和Rutherford 分级改善方面，两组差异无统计学意义（P＞0.05）［27］。这与In Pact Admiral 的临床结果［26］基本一致。这两项试验纳入标准及人群有着明显差异，且不同的球囊工艺及药物载体也会直接影响球囊到达靶病变时药物残留浓度，因此，尚不能据此推断DCB 负载紫杉醇的更佳浓度。 以上试验纳入的股腘动脉病变较短，SFA-Long 试验检验了In Pact Admiral 球囊治疗更长段股腘动脉病变的效果。其纳入病变平均长度（251±71）mm。1 年的随访结果显示一期通畅率为83.2%，且Rutherford 分级有显著的改善［28］。但该试验为多中心前瞻性无对照设计，尚缺少此类病变的随机对照研究。 我国的DCB 研究起步较晚，但已取得令人瞩目的成绩。2016 年6 月，由我国首个Ⅰ外周药物涂层球囊获准上市，填补了我国在该领域的空白。由中国人民解放军总医院牵头开展的AcoArt Ⅰ试验检验了该球囊的效果［29］。该试验为多中心、前瞻性随机对照设计，以普通球囊作为对照。相比国际其他同类研究，该试验纳入更长范围（实验组和对照组平均病变范围长度分别为147 mm 和152mm）的病变。6 个月的随访结果显示DCB 组LLL及再狭窄发生率均明显低于对照组（0.05 mm vs.1.15 mm，P＜0.001；22.5% vs. 70.8%，P＜0.001）。1年的随访结果显示，DCB 组TLR 更低（7.2% vs.39.6%，P＜0.001），且在Rutherford 分级及踝肱指数方面有更为显著的改善。 3.2 DCB 治疗膝下动脉病变 In Pact Amphirion球囊是目前少有的可用于治疗膝下动脉病变的DCB。该领域的惟一一项多中心、前瞻性、随机对照研究IN.PACT DEEP 试验对该球囊的疗效进行了验证［30］。其结果显示，DCB 组与普通球囊组1 年的再狭窄发生率和TLR 率差异并无统计学意义（41.0% vs. 35.5% ，P=0.609；9.2% vs. 13.1% ，P=0.291）。而且在保肢率方面，DCB 亦未有更优的表现。来自DEBATE-BTK 的单中心随机对照研究显示DCB 术后12 个月再狭窄发生率及二次干预率却低于普通球囊（27% vs. 74% ，P＜0.001；18% vs.43%，P=0.002）［31］。 由此可见，DCB 治疗膝下动脉病变的优势并不明朗，这与该部位病变复杂、各中心对足部溃疡或坏疽管理方式存在差异性有一定关系。我们期待在该领域有更多高级别临床研究的开展，以进一步明确DCB 的效果。
下肢ASO 的腔内治疗正在步入以DES 和DCB为代表的载药器械时代。诸多高证据级别的临床试验的开展，使得DES 和DCB 在治疗特定类型的下肢动脉病变的疗效逐渐确立。但仍有更多该领域的相关问题并未解决，比如适于不同部位、不同类型病变的最佳负载药物种类尚未可知，如何把握抑制细胞增殖与促进血管内皮化两者的平衡点等。因此，腔内载药器具的发展之路，任重而道远。 （2016-10-10 收稿）
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