【综述】肺炎链球菌疫苗在成人社区获得性肺炎预防中的作用

文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2016,39(10): 796-799

作者：沈宁 贺蓓

2013年我国卫生统计年鉴资料显示，我国人群的肺炎死亡高峰为<5岁儿童和≥50岁的成年人，其中0～1岁婴幼儿(城乡均超过20/10万)和≥60岁的老年人(城乡均超过5/10万)肺炎的病死率最高。

临床研究结果显示，肺炎链球菌是儿童和老年人社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)的主要病原体。据估计，欧洲和美国需要住院的CAP成年患者中30%～50%由肺炎链球菌引起^[1]。尽管报道的肺炎链球菌感染在CAP中所占比例稍有不同^[2,3,4,5,6]，但其仍为导致我国成年人和老年人CAP的重要病原体。2006年全国7城市12个临床中心的研究结果显示^[6]，在50岁以上的老年肺炎患者中，肺炎链球菌为仅次于肺炎支原体的第2位常见病原体；2002—2003年中国社区呼吸道感染常见病原菌的耐药性监测结果显示，5个社区5家医院的779例呼吸道感染病例的病原体分离株中，肺炎链球菌占44.5%(347例)^[5]；2004—2005年中国社区获得性呼吸道感染常见病原菌耐药性研究结果显示，510株分离菌中肺炎链球菌占36.7%^[4]。

我国成人CAP患者中肺炎链球菌对大环内酯类药物的高耐药率与欧美国家明显不同，对口服青霉素耐药率达24.5%～36.5%，而对二代头孢菌素的耐药率为39.9%～50.7%^[5,7]，这可能给CAP的治疗带来影响，因此，积极预防CAP具有重要临床意义。现将对目前常见肺炎链球菌的血清型及其疫苗使用的相关问题综述如下。

一、肺炎链球菌引起的CAP的常见血清型和高危人群

1．肺炎链球菌及其相关感染：

肺炎链球菌是有荚膜的革兰阳性双球菌，该菌的荚膜多糖是主要的毒力因子，根据此荚膜的组成差异可分为90多个血清型，感染后免疫力通常呈血清型特异性。致病血清型的分布随年龄、病种、疾病严重性、地区和时间而不同。肺炎链球菌感染包括侵袭性肺炎链球菌病(invasive pneumococcal disease，IPD，如脑膜炎、菌血症和肺炎)和非侵袭性疾病(如鼻窦炎和中耳炎)。肺炎链球菌通常定居于人体鼻咽部，主要通过呼吸道飞沫传播，鼻咽部带菌率为27%～85%。

2．常见血清型及其分布：

虽然多个血清型可引起非侵袭性疾病，但1、5、6A、6B、14、19F和23F血清型是全球5岁以下儿童中IPD的常见病因。1、5和14血清型占各地区IPD的28%～43%和世界上20个最贫穷国家IPD的30%；23F和19F血清型在全球IPD病例中占9%～18%。18C血清型在大部分高收入国家(欧洲、北美洲和大洋洲)常见。有些血清型(如6B、9V、14、19A、19F和23F)比其他血清型更可能发生耐药性。

中国有关血清型分布的文献报道相对较少，1980—2008年的系统回顾认为19F、19A和14是中国5岁以下肺炎和脑膜炎病例中最常见的血清型^[8]，肺炎链球菌结合疫苗(pneumococcal conjugate vaccines, PCV)7可覆盖5岁以下儿童约79.5%的血清型。2009年姚开虎等^[9]报道，从北京、上海、广州和深圳4家儿童医院5岁以下肺炎住院患儿呼吸道分泌物及胸腔积液分离的肺炎链球菌中19F最常见(60.6%)，其次为19A(9.7%)、23F(9.3%)和6B(5.4%)。PCV7、PCV10和PCV13血清型覆盖率分别为81.0%、81.4%和92.8%。2011年该作者再次报道^[10]，在北京、上海、广州、深圳和天津5家儿童医院5岁以下肺炎住院患儿的呼吸道分泌物及胸腔积液分离的338株肺炎链球菌中最常见的血清型分别为19F(55.6%)、19A(3.9%)、23F(10.1%)、6B(4.7%)和14(3.6%)，PCV7、PCV10和PCV13的血清型覆盖率分别为76.3%、76.9%和92.3%。2010年刘春林等^[11]报道，在全国15个地区18家医院收集的4日龄至86岁自血液、脑脊液和胸腔积液分离的148株肺炎链球菌中共检出20个血清型，主要集中在19A、19F、3、23F、5、6、14和9血清型(共计105株，占70.9%)，以19A(22.3%)和19F(16.9%)最常见，其次为3群(7.4%)和23F(6.8%)，PCV7和PCV13覆盖率分别为36.5%和76.4%。2013年Zhao等^[12]报道从2005—2011年中国12个城市收集的240株导致IPD的肺炎链球菌中常见的血清型为19A (22.1%)、19F(21.7%)、14(7.5%)、3(7.1%)和23F(5.4%)，PCV13的覆盖率为77.9%, 显著高于PCV7(40.8%)和PCV10(47.1%)。2013年王启等^[13]收集2010—2011年我国10个城市13家医院临床分离的非重复性肺炎链球菌471株，其中常见的血清型依次为19F(23.8%)、19A(13.4%)、3(10.2%)、14(9.1%)、23F(6.2%)、15(5.3%)及6A(4.9%)。7价和13价结合疫苗对所有菌株的覆盖率分别为45.3%和76.0%。儿童中7价和13价结合疫苗的覆盖率为59.0%和86.9%，成人中为42.3%和73.4%。

3．肺炎链球菌性疾病的高危人群：

老年人及嗜好烟酒者肺炎链球菌性疾病发病危险高于其他人群。此外，患有慢性病者(如心脏病、糖尿病或无脾)和免疫系统受损者(如艾滋病毒感染晚期)也易患病。世界卫生组织的其他文件和美国疾病预防控制中心及免疫实施顾问委员会列出了导致肺炎链球菌性疾病发病风险升高的因素，包括：(1)慢性基础性疾病：慢性心血管疾病(如发绀型先心病、充血性心力衰竭、心肌病，不包括高血压)；慢性肺病(如慢阻肺、肺气肿和支气管哮喘)；慢性肝病(如肝硬化)；其他(糖尿病、脑脊液漏、耳蜗植入、酒精中毒及吸烟)。(2)功能性或解剖性无脾：镰状细胞病和其他血红蛋白病、先天性或获得性无脾、脾功能障碍、脾切除。(3)免疫功能低下：先天性或获得性免疫缺陷、HIV感染、慢性肾功能衰竭、肾病综合征、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、全身恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、实质器官移植、骨髓移植、需用免疫抑制药物、长期皮质激素治疗、放疗、化疗的疾病。而这些人群也应该是肺炎球菌疫苗的接种对象，特别是老年人、有结构性肺病以及患有其他慢性疾病患者。

二、如何认识和正确使用肺炎链球菌疫苗

通过疫苗预防肺炎链球菌病已有30多年历史。目前市场上有两类不同的肺炎链球菌疫苗：(1)肺炎链球菌多糖疫苗(pneumococcal polysaccharide vaccines, PPV)：目前只有20世纪80年代初上市的23价肺炎链球菌多糖疫苗(PPV23), PPV在2岁以下儿童中免疫原性较差或缺如，且在任何年龄复种都不能诱导回忆抗体应答；(2)肺炎链球菌结合疫苗(pneumococcal conjugate vaccines, PCV): PCV是将肺炎链球菌多糖与免疫原性蛋白载体化学偶联而成的疫苗，可增强抗体应答和诱导免疫记忆。不同的PCV包括数量不等的血清型(7、9、10、11和13)，目前市场上仅有2009年上市的PCV10和PCV13。PCV7正在逐渐退出市场。

在许多国家，常规使用PCV已明显降低IPD的发病率。在一些地区，由疫苗血清型引起的IPD实际上已经消失，甚至在不是免疫接种计划主要目标的年龄组中也是如此(群体免疫效应)。

1．PPV23：

包括1～5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18、19A、19F、20、22F、23F和33F血清型。初次免疫只需肌内或皮下接种1剂。对免疫功能正常者，一般不推荐复种，但对免疫功能损害者，可进行1或2次复种。

在一些高收入和中等收入国家，推荐肺炎链球菌感染高危人群(包括65岁以上的老年人)接种PPV23。PPV23也用于PCV初免后增强免疫应答。发展中国家尚未将PPV23作为重点使用，因此，PPV23主要用于老年人和有慢性基础性疾病的2岁以上儿童和成年人的肺炎链球菌性疾病的预防。在健康年青人中PPV23对IPD和全因肺炎具有保护作用，在老年人中对IPD也有一定程度的保护，但效力较差，但未证实PPV23能有效预防高危人群(如罹患导致肺炎链球菌病风险增高的基础疾病的成年人和儿童或任何年龄的严重免疫功能抑制者)发生IPD或各种病因的肺炎^[14]。PPV23安全，不会引起严重的速发反应和长期不良后果。

2．PCV：

PCV7在21世纪前10年广泛应用，我国曾有PCV7用于儿童，但由于PCV7覆盖的血清型不能满足预防的需求，现已下市。目前市场上PCV仅有PCV10和PCV13两种，但我国目前均未上市。现有的两种PCV除了覆盖的血清型不同外，载体蛋白也不相同。PCV10含有10个血清型(1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F)纯化的荚膜多糖。每个血清型荚膜多糖与载体蛋白结合，这种载体蛋白可以是蛋白D(来自不可分型流感嗜血杆菌的外膜蛋白)、破伤风类毒素或白喉类毒素。PCV13含肺炎链球菌血清型1、3～5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的多糖抗原，分别与无毒性白喉交叉反应物质(cross reactive material，CRM)197载体蛋白结合。PCV7的良好安全性已得到充分肯定，PCV10、PCV13和PCV7的安全性相似。

3．两种疫苗PPV和PCV的比较：

PPV只含多糖抗原(一种非T细胞依赖性抗原)，可刺激成熟的B淋巴细胞，但不会刺激T淋巴细胞，不能产生免疫记忆。2岁以下婴幼儿免疫功能发育尚不完善，对多糖的免疫反应很差，所以多糖疫苗不能有效诱导2岁以下的婴幼儿产生保护性免疫应答。而PCV由常见致病血清型的多糖抗原与载体蛋白结合后吸附于佐剂。多糖抗原与载体蛋白的结合改变了抗原性质，从非T细胞依赖性抗原(多糖)转换为T细胞依赖性抗原(多糖蛋白结合物)，从而刺激T辅助细胞，诱导产生免疫记忆，当与疫苗组分相同的多糖抗原再次刺激时可产生增强的免疫应答。婴儿出生后不久可对T细胞依赖性抗原产生有效的免疫应答，结合疫苗能有效刺激婴幼儿免疫系统，产生足够的保护性抗体，并诱导免疫记忆。因此，从免疫学角度来说，PCV较PPV有优势，特别是儿童。

1980—2007年5岁以下儿童中获得的IPD血清型资料的系统评价和荟萃分析结果表明，在各地区中，≥49%的IPD是由PVC7所覆盖的血清型引起的，但有明显的地区差异(49%～82%)，其中北美和欧洲血清型覆盖率最高。据相应估算，PCV10和PCV13所包含的血清型达到各地区IPD的≥70%(分别为70%～84%和74%～88%)^[15]。

PCV10和PCV13均被批准用于主动免疫，在6周龄至5岁婴幼儿中预防由相应的肺炎链球菌疫苗血清型引起的侵袭性疾病、肺炎和急性中耳炎。此外，PCV13获准用于预防50岁以上成年人的肺炎链球菌病。PCV不适用于治疗肺炎链球菌病，也不能预防疫苗不包含的肺炎链球菌血清型引起的感染。

三、肺炎链球菌疫苗在成人CAP中的预防作用

1．疫苗品种选择：

目前用于预防成人肺炎链球菌感染(特别是老年人和有严重慢性基础疾病的人群)的疫苗主要是PPV23，可明确减少IPD的发生，但对非侵袭性肺炎链球菌病或各种原因所致CAP的预防作用的研究结果不同，其保护作用为0%～73%^[16,17,18]。因此有专家质疑PPV23的应用，并提出应该用PCV13替代PPV23^[19]。也有学者提出，如果儿童时期广泛接种PCV13，则PCV13所覆盖的血清型导致的肺炎链球菌感染将明显下降，而成人PCV13的疫苗接种从经济学角度看获益不大。

Bonten等^[20]对PCV13在65岁以上成年人肺炎链球菌导致的CAP进行了一项大规模随机、安慰剂对照的临床研究，观察疫苗相关血清型所致的首次CAP发生情况，共有84 496例随机入组，结果发现PCV13组49例患CAP，对照组90例患CAP(疫苗效能为45.6%，95%CI 为21.8～62.5)；PCV13组33例发生非菌血症和非侵袭性CAP，而对照组60例(疫苗效能为45.0%，95%CI 为14.2～65.3)；PCV13组发生IPD 7例，对照组28例(疫苗效能为75.0%，95%CI 为41.4～90.8)。同时发现PCV13在65岁以上成年人中预防疫苗相关血清型所致的CAP和IPD的效果可持续至少4年。

2．接种建议^[21,22]：

美国免疫实施顾问委员会(Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP)最新建议，免疫功能正常成人中未接种肺炎链球菌疫苗且年龄≥65岁的成人，应接种1剂PCV13，并在≥1年后接种1剂PPV23；之前接种过1剂或多剂PPV23且年龄≥65岁的成人，距最近1剂PPV23接种≥1年后应该接种1剂PCV13；65岁前曾接种PPV23的成人，应该在65岁之后(并且距上次接种至少1年后)接种PCV13，在至少6～12个月后可重复接种PPV23，但2剂PPV23的间隔时间应≥5年。

ACIP建议，未接种肺炎链球菌疫苗的免疫功能缺陷、功能性或解剖性无脾、脑脊液漏或人工耳蜗植入且≥19岁的成年人应先接种1剂PCV13，≥8周后再接种1剂PPV23。以后的PPV23接种应遵循高危人群使用PPV23的建议。具体而言，建议19～64岁功能性或解剖性无脾者及免疫功能缺陷者第1次接种PPV23后5年再接种第2剂PPV23。接种过PPV23者免疫功能损害、功能性或解剖性无脾、脑脊液漏或人工耳蜗植入且接种过≥1剂PPV23的≥19岁成年人，应当在接种末剂PPV23后≥1年接种1剂PCV13。对于需要再接种PPV23者，第1剂应当在接种PCV13后至少8周且上1剂PPV23后≥5年接种。

3．我国特点：

我国目前由于仅有PPV23，按照中华预防医学会"肺炎链球菌性疾病相关疫苗应用技术指南(2012版)"^[23]推荐，PPV23用于≥60岁的老年人和2～59岁伴高危因素的人群。

由于肺炎链球菌是导致我国老年人发病、死亡的重要病原体，而肺炎链球菌疫苗是预防肺炎链球菌性疾病的重要措施。免疫规划应考虑到肺炎链球菌性疾病在我国的疾病负担、年龄分布及不同年龄组肺炎链球菌的血清型分布；疫苗的选择尚需考虑疫苗血清型与我国目标人群血清型的吻合程度、疫苗的供应情况及其成本效益等因素。目前由于我国市场上仅有PPV23，因此对符合接种指征的人群应该推广肺炎链球菌疫苗的应用，尽可能减少因肺炎链球菌所致CAP的发生。我国肺炎疫苗相关的免疫策略仍需要更多、更深入和系统的研究，同时期待PCV13在我国的应用。

当然，在适宜人群中进行肺炎链球菌疫苗接种只是CAP预防中的一部分重要内容，CAP的预防措施还包括降低已知危险因素，如室内污染和抽烟、改善营养状况以及接种流感疫苗等。

参考文献（略）