重磅：制药用水29问

【作者简介】

张功臣，2002年毕业于武汉工程大学制药工程专业，后攻读华中科技大学生物无机专业，现任奥星集团流体与生物工艺事业部副总经理，国际制药工程协会（ISPE）“水与蒸汽系统”课程特约讲师，国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。

张老师拥有18年的制药行业实践经验与多项制药工业领域专利，资深GMP合规性及工程设计咨询专家。主要从事制药行业洁净流体工艺系统（制药用水系统、制药工艺配液系统、CIP/SIP系统）的设计与研发工作；中国最早的流体工艺系统模块化与交钥匙设计理念推广者（典型客户中国医药集团、勃林格殷格翰、利洁时、药明康德、苏州信达、康弘生物、华兰生物、天津诺维信、天士力集团、哈药总厂等），研发并实践批处理控制（Batch）的生物原液工艺配料系统（发酵/收获/纯化/灭活/超滤/原液无菌分装）、智能型大输液工艺配料系统（大输液注射剂配料罐体最大体积35,000L）、智能型脂肪乳注射剂工艺配料系统（典型案例康莱特薏仁油脂肪乳注射剂车间）、智能型栓剂与膏剂工艺配制系统（典型案例马应龙栓剂与膏剂车间）、注射用水过热水灭菌、节能型热储存/旁路常温循环的注射用水系统（典型客户包括生物单抗车间、胰岛素车间）、节能型低温储存/低温循环的注射用水系统（典型客户包括血液制品车间）、科学除锈与钝化（典型客户美国宝洁、美国礼来等）、纯化法制备高纯水或注射用水、水电解臭氧消毒的应用与subloop冷用点降温模块化等诸多创新设计理念。

参与编写了全国高等学校制药工程专业卫生部“十二五”规划教材《化工制图》；参与编写了国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》；主持编写并出版了《制药用水系统》、《Pharmaceutical Water System》、《制药流体工艺实施手册》与《制药除锈工艺实施手册》等多部专业书籍；参与编写了《制药工程工艺设计》、《药物制剂过程装备与工程设计》、《制药洁净室微生物控制》、《制药工艺验证实施手册》和《欧盟GMP/GDP法规汇编》等多部专业著作。

本文发布已得到张老师受权，但老师特意强调：以下解答仅代表个人观点，如有解释上的不到位甚至是错误，希望大家包容谅解。

1. 纯化水 注射用水清洗灭菌周期都是怎么定的？

解答（Philip张功臣）：

在PQ第一阶段需要进行清洗与消毒周期的确认。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。

第1阶段：2-4周，在IQ/OQ完成后，系统已运行

–每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周

–运行参数的确认

–报警限和行动限的确认

–系统清洁和消毒程序和周期的确认

–确定SOP

–检验所有规定的项目

第2阶段：2-4周

每个制水机出水点、罐到分配回路的出口点、分配回路的出口点每天取样，连续进行2～4周

各使用点，每周取样2次

检验所有规定的项目 

目的：确认水系统能持续生产出合格的水

第3阶段：1年

–每天至少1个使用点取样，每周所有使用点都取样1次

–目的：确认季节的变化对水的影响，论证系统按照SOP能够在相当长的一段时间内生产出理想的水

需要注意的是，任何企业、培训机构或ISPE等资料中推荐的PQ三阶段法都仅代表一种业内推荐的方法，它不是制药法规部门强制要求的，只不过行业内大家觉得这样做是通俗安全的，都愿意去参考，核心原则：通过统计学方法来判定该系统的特点并合理制定对策方法。

2. 不同水处理设备如何解决TOC超标？ 如何解决ORP过高？

解答（Philip张功臣）：

TOC超标主要是总有机碳超标，需要具体问题具体分析，主要有两大类：

1）外源性有机碳污染，例如空气或原水水质波动带来的，例如我碰到的一个项目，其WFI TOC超标是因为门框油漆味道导致的；也有一个客户因为原水为地表水，出现了农药化肥等污染，发生TOC波动；

2）内源性导致的污染，例如，系统滋生微生物或红锈导致的TOC超标，活性炭失效导致的微生物无法被大量去除，有一个现象大家需要密切关注，就是水分配系统的电导或TOC无故缓慢升高，这种现象大多都是红锈较为严重后的表现。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第4章、第6章和第9章的相关内容。

ORP主要利用氧化还原电位来判断系统活性炭过滤后水质变化，它与余氯监测仪有相似功能，只是ORP主要还是定性判断，且必须与pH数值一起参考比对才能加以判断，ORP过高的一个可能原因为活性炭吸附余氯功能不足（吸附饱和或失效），可能是需要活性炭反冲洗、消毒甚至是更换。

3. 口服固体制剂生产用纯化水系统建议消毒周期是多长时间？

解答（Philip张功臣）：

纯化水、注射用水的质量标准唯一法规就是药典，与使用工况（口服制剂、注射剂、无菌原料药、生物制品等）没有必然联系，只不过生物制品或无菌制剂企业管理上更加严格、微生物污染控制手段或关注点更高。

建议的消毒周期都是企业通过PQ内定，有些企业说一周一次、两周一次或者4周一次，那都是其它企业的经验，每个企业情况不一样，采用PQ长期取样的目前就是通过统计下来分析该系统的水质变化及系统稳定性，从而来进行消毒周期的制定，在某些外企，我们做的WFI水分配系统，一年才灭菌一次，因为水质分析表明该系统微生物水平非常好。

解答同题1. 具体可参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。

4. 口服制剂纯化水生产半个月停半个月，如何处理停产设备？

解答（Philip张功臣）：

2010版GMP 《第四章设备》 的“第六节　制药用水” 

第九十九条　纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

重心在“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生”，把握这一点就非常好理解了。停机后，有水就有微生物滋生和红锈滋生的风险，因此在整个系统中，首先考虑的是将系统排空（靠重力，甚至是靠压缩空气辅助，都可以），这也是有微生物负荷控制需求的系统为什么需要保证可排尽，需要保证坡度的基本原因。而一些耗材，如RO膜等则需要安装供应商的要求做保护性处理。所有的设备供应商都会提供“维护手册”按此执行，不理解的问相关供应商或业内同事。

需要注意的事，停机后二次开机后，需做再验证（国外严谨的公司都是先再验证，数据出来合格后，再生产；国内有些企业都是边再验证，边生产，这与产品附加值以及企业的侥幸心理等因素有关），确保每个指标符合药典，尤其注意，不要在PQ第一阶段和第二阶段无故停机停产，但出于生产考虑，可以在PQ第三阶段考虑适当停机。因为PQ第一第二阶段停机的话，所有数据中断，无法准确连续判断系统的可持续性。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。

5. 水系统后取样偶尔会出现微生物不合格，但是纯化水微生物都合格？请问可能是什么原因导致？如何处理？

解答（Philip张功臣）：

需要看趋势分析，不能因为偶尔一次或几次微生物不合格就否定掉整个系统，出现了就需要启动OOS调查，如果不是大面积微生物超标，通常情况都是取样点污染或取样的人或仪器发生了污染，典型案例例如我的PPT第83页。制定合理的取样SOP，尽量将人与仪器带来的取样偏差降到合理水平，让取样真正具有代表性。

6. 纯化水，注射水，纯蒸汽验证阶段的划分以及再验证周期的确定，还有再验证时该做的测试项确定。

解答（Philip张功臣）：参见题1。

需要注意的是，任何企业、培训机构或ISPE等资料中推荐的PQ三阶段法都仅代表一种业内推荐的方法，它不是制药法规部门强制要求的，只不过行业内大家觉得这样做是通俗安全的，都愿意去参考，核心原则：通过统计学方法来判定该系统的特点并合理制定对策方法。例如，纯蒸汽的三阶段法，有的企业在第一阶段第二阶段分别为一周，第三阶段为一个月，也是可以的。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。

7. PW制水系统通常为2RO，或2级RO＋EDI。如果阴阳离子 一级RO，可以接受吗？

解答（Philip张功臣）：

RO与EDI技术是属于非常环保型的水质净化工艺，与传统的阴阳离子、混床等工艺相比，它具有非常优秀的环保优势，无需大量引入外源性酸或者碱。同时，与其它行业（如半导体电子行业）的追求电导率极低的高纯度水不同，在制药行业，更多追求的是微生物污染控制水平，因此，也没有必要用特殊的工艺来达到很高的电导率水平，因此，我比较推荐反渗透和EDI，包括未来会大量应用的超滤等工艺。

需要注意的是，按常规原水水质，如果企业有FDA标准需求，则建议RO/EDI或RO/RO/EDI设备，因为美国药典纯化水电导率要高于中国与欧盟，RO/RO在大部分情况下（少数地区的原水可以）无法让电导率稳定在0.5us/cm（药典为1.3us/cm）之下。我们需要将纯化水机的出水电导控制的相对高一些，因为分配系统无法做到进一步净化。

具体可参见《制药用水系统》（第二版）第4章纯化水机的相关内容。

8. 分配系统通常控制流量或流速，或雷诺数，应该以哪个为好？参数如何设置？

解答（Philip张功臣）：

一般都是用流速，因为ISPE有一个推荐“不低于3ft/s”的概念，我们说的不低于1m/s是从3ft/s=0.91m/s约等于1m/s演化而来。这个在HMI上能直接显示，需要注意的是，流速需要以泵出水口管径来折算，很多企业或供应商在水系统分配管网末端变径，因最细的地方做1m/s,这个不太合适，因为最细的地方是满足了湍流，但前面粗的管道流速特别低。通常，法规说大于1m/s，一般可以按泵变频流速1.1-1.2m/s考虑，系统回水报警流速0.5-0.6m/s，系统设计流速（泵流量与管径的关系）一般按2-3.5m/s考虑。这里也有一个误区，很多人将1m/s推演到所有系统，其实，高温循环的WFI分配和连续臭氧消毒的纯化水分配，流速对其微生物染菌的影响要小得多，只不过从设计和工程上，1m/s也能实现罢了，也就不去较真了。未来，等中国制药企业的质量管理体系推广并稳定了，适当降低高温注射用水循环流速和连续臭氧消毒纯化水循环流速，是一个节能上的突破口。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第6章储存与分配系统的相关内容。

9. 车间停产，制水机组运行，使用点的取样频率否可以减少?谢谢！

解答（Philip张功臣）：

PQ阶段按PQ方案执行，日常水质检测按日常水质检测执行，这两个定义上是不一样的，你说的停产是正常使用的日常监测的话，则再验证才是关键。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。

10. 纯化水系统日常运行记录几个小时记录一次，其中分配系统 pH的测定需要不间断监测吗，比如每两个小时

解答（Philip张功臣）：

这个一般都是企业内控质量，由质量部牵头制定的，不过你可以多咨询下其它兄弟单位，每个企业内控中规定的时间频次不一样，没有标准答案，只有“定期水质检测”这个要求。类似问题：PW系统多长时间消毒一次？我也没有标准答案提供。

pH传感器在纯化水机上会安装，因为调节pH能将CO2进行脱气处理，我没有见过分配系统上有安装pH传感器的，这个传感器管理起来比较麻烦，且分配系统通过取样离线测定pH就可以了（中国纯化水药典要求测定pH值，其实欧美药典都没此指标要求），pH指标与其它指标一样，都属于药典要求，因此，把握一个观点，取样后全检就表示需要包含它的检测，具体参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。

11. 无菌制剂的注射用水循环系统，由于动力原因或停电，时间在24小时内，循环系统如何处理，需要走偏差否？

解答（Philip张功臣）：

分配系统，能不停最好了，停了后达到一定时间，就要做再验证，如果是因为电停了，企业本身需要考虑备用电源，不仅仅制水间需要保证供电，如果是工业蒸汽没有了，考虑一个小型电加热锅炉较好。我碰到的多半是晚上没蒸汽。

如果偶尔短时间停机，做个水质应急监测及取样（也可以纳入再验证范畴），合格就能用。如果需要做个灭菌处理，只要水质没有发生明显变化，系统就是安全的。

12. 我想问下，日常监控和水验证时，是否车间的所有水点都需要全检？如果不是，那如何进行评估区分哪些水点可以全检？哪些可以不全检？如果不全检，检测哪些项目最具有代表性？

解答（Philip张功臣）：

具体参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。

澄清一个问题，例如洗手，如果不用纯化水，而用非药典水。则其检测指标会少很多。但如果规定用纯化水洗手，则必须按药典需求，全检。

13. 请问EDI出来的水和混床出来的水有什么区别，为什么我的水检验各项指标都合格，但是配出的生物制剂用EDI的水明显不理想。

解答（Philip张功臣）：

混床属于老工艺，第二代技术，EDI属于第三代技术。EDI肯定更科学，其出水电导率会更稳定准确。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第4章纯化水机的相关内容。 

14. 做水系统验证时，由于取样点多，检验工作量大，能否采用每个阶段循环取样，保证每个取样点有2-3次取样，这样的取样方式接受吗？

解答（Philip张功臣）：

如果中国药典测定指标减少了，是否工作量就小了，所有，推动药典改革是核心。例如美国药典指标就很少（纯化水检测电导、TOC与微生物，注射用水检测电导、TOC、微生物及内毒素），我想，中国药典可以参考欧盟标准做个过渡（尤其是纯化水电导，不能一下过渡到美国标准，否则会乱套的）。

需要注意的是，任何企业、培训机构或ISPE等资料中推荐的PQ三阶段法都仅代表一种业内推荐的方法，它不是制药法规部门强制要求的，只不过行业内大家觉得这样做是通俗安全的，都愿意去参考，核心原则：通过统计学方法来判定该系统的特点并合理制定对策方法。参见具体可参见《制药用水系统》（第二版）第1章法规规范与第13章验证的相关内容。

15. 看到课件里提到饮用水总需氧菌限度按照现行5749标准应为100CFU每毫升，与纯化水标准一致。为何饮用水与纯化水微生物要求是一样的？怎么理解？（国内水质不一样，饮用水微生物如要求限度100，因为季节不同，很可能会超限度，且纯化水经过处理才要求100，为何饮用水作为源水反而也是100）

解答（Philip张功臣）：

如果你说的是饮用水，那是有国标规范规定的，它与纯化水一样，100CFU/ml。我猜你说的“饮用水”不是真正的饮用水，它只能是纯化水机的原水罢了。

补偿一个知识：国内的纯化水机为预处理机组（机械/活性炭/软化等） RO/EDI（或RO/RO或RO/RO/EDI）机组，国外的纯化水机仅指RO/EDI（或RO/RO或RO/RO/EDI）机组，我们做预处理的目的是为了将原水净化成符合RO进水条件的水，也就是等于或高于饮用水标准。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第4章纯化水机的相关内容，里面包含了饮用水国标。

16. 前期纯化水系统高温消毒，回水微生物几乎为零，在第三个或者第四周开始回水的微生物达到20CFU/ml，请问哪个环节容易造成污染？

解答（Philip张功臣）：

灭菌后微生物几乎为零不代表为无菌状态。参见下图或许就理解了。

17. 纯化水/注射用水不挥发物项目，经过两次恒重后的蒸发皿可不可以隔3天（放在密封干燥皿中）再加样品用。

解答（Philip张功臣）：

我觉得不挥发物测定等属于劳财伤命，这是药典需要更新的地方，在欧盟美国，它属于产品水范畴，否则企业只能被动作假。具体操作不做探讨。

18. 纯化水储罐、注射水储罐和管道清洗钝化需要每年都钝化一次吗？有什么依据？没有钝化系统，投料很费劲，有什么好的方法？

解答（Philip张功臣）：

钝化膜会随着时间推移发生消磨，取代它的是红锈，建议你看看《制药用水系统》（第二版）第9/10章的相关内容，也可以看我之前写的《制药除锈工艺实施手册》。专业除锈和钝化，建议找专业公司，用硝酸法自己做，具有不可逆的破坏性，请知悉。

19. 纯化水制备系统中有中间水箱是否合适，如果一定要有中间水箱，该怎么控制微生物的滋生？如果我想去掉中间水箱，应该用什么样的理由去掉？需要做什么工作？

解答（Philip张功臣）：

这属于纯化水机设计理念的范畴，有水箱肯定流速低，微生物污染可能性大，这也是奥星与Christ之前合资建立Christ-Austar后带给中国纯化水机技术革命性的一个变革，现在很多供应商都掌握了取消中间水箱的设计能力。如果有也没有关系，做好定期管理，排空或消毒，只要出水水质稳定的纯化水机都是好设备。想去掉很简单，找一个设计上能去掉的供应商，重新买一套（开个玩笑），在新车间建设时可以考虑。

有一点，如果车间有其他使用点的软化水需求，例如用软化水取消纯化水洗手，则肯定需要保留这个软化水箱。我之前说的取消软化水箱主要是基于软化水的唯一作用就是制备纯化水。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第4章纯化水机的相关内容。

20. 注射用水储罐呼吸器在线灭菌，需不需要体现在验证文件里？

解答（Philip张功臣）：

注射用水罐体呼吸器需要定期灭菌，定期完整性检测，但不需要用无菌过滤器去管理，这一点很关键，我们制备的不是无菌的注射用水。

21. 纯化水系统的产水从纯化水储罐出来以后，经过泵，紫外灯，终端膜虑器，再送到车间。我们纯化水管道采用巴氏消毒。那么我们的紫外灯还有没有存在的必要？如果想删掉，应该用什么的理由？

解答（Philip张功臣）：

采用巴氏消毒了，为什么还有终端膜过滤？如果有过滤器，改掉，如果有紫外灯，需要耐高温型紫外灯。我的建议，对于南方企业，夏天温度高，7度水换热器控温或紫外灯二选一，如果都没有，很可能夏天微生物超标，届时很难处理。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第8章的相关内容。

22. 请问张老师饮片车间的纯化水系统的验证周期怎样制定既合理又省费用还符合法规?

解答（Philip张功臣）：

同题1或题3，企业把握了精髓，自己合理制定即可。

纯化水、注射用水的质量标准唯一法规就是药典，与使用工况（口服制剂、注射剂、无菌原料药、生物制品等）没有必然联系，只不过生物制品或无菌制剂企业管理上更加严格、微生物污染控制手段或关注点更高。建议的消毒周期都是企业通过PQ内定，有些企业说一周一次、两周一次或者4周一次，那都是其它企业的经验，每个企业情况不一样，采用PQ长期取样的目前就是通过统计下来分析该系统的水质变化及系统稳定性，从而来进行消毒周期的制定，在某些外企，我们做的WFI水分配系统，一年才灭菌一次，因为水质分析表明该系统微生物水平非常好。

具体可参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。

23. 有检察官责问我们，为什么没有给已制备完成的工艺用水制定有效期，为什么没有把储罐里的水全部放掉，再制备新水，如果仅仅采用每天放至规定液位补充新水的办法，存水只是一个被稀释过程而已，这样是不被允许的！可是，我们的水系统都是24小时循环的，而且长年趋势都很稳定，定期全部放掉再制备新水，我们还是第一次听说，请问有公司这样做的么？定期，定多少合适呢？有经验值么？

解答（Philip张功臣）：

如果连续循环，则无需引入批的概念，你是对的；如果你们生产上是批的概念管理，则检查员是对的。具体参见《制药用水系统》（第二版）第6章分配决策树的相关内容

23. 老师，你好，我司分配系统为24小时连续运行，分配系统停运后怎么处理，停运多久要消毒

解答（Philip张功臣）：

停运一分钟与停运1天肯定不一样，具体多长时间消毒我没有明确答案，但有一个相对成熟的答案“短时间停机，取样再验证，是否消毒灭菌企业定；长时间停机，消毒/灭菌 取样再验证”，一般推荐，停机了还是消毒一下比较靠谱。

24. 分配系统每年都要进行碱洗吗？

解答（Philip张功臣）：

维护保养很重要。今天会重点介绍，参见参见《制药用水系统》（第二版）的第9/10两章

25. 注射用水如果只是用于清洁，是否需要TOC在线监控?2.如果注射用水分配系统在八十度循环，没有冷使用点，是否需要另外的消毒系统？

解答（Philip张功臣）：

最终终淋用的注射用水也需要满足药典，药典有TOC要求，需要不需要在线监控没有强制要求，这个企业内定。注射用水分配系统采用过热水灭菌较多，过热水灭菌与维持温度的换热器可以公用。

26. 老师，我想问一下，纯化水总送安装紫外线消毒还有必要么？

解答（Philip张功臣）：

它是一个微生物控制的手段，但不是一个快速降低微生物负荷的的手段，因此，巴氏消毒、巴氏消毒 紫外灯消毒，都可以，具体参见题21.

27. 目前有部分厂家的纯化水制备系统还是没有能实现全天侯的运行，采用间歇运行，但也进行了为期十五天的该种方式的确认，证明制备系统所产水质符合内控标准和药典标准，所以其制备系统规定了间歇运行的周期，制备系统长期按该方式运行，请问这样合规吗？！

解答（Philip张功臣）：

如果有条件，水分配不要停机，否则，再验证代价也不小。没有强调纯化水机必须全天候运行，部分企业也将自动启动运行也只是一个微生物控制的方法，不是说所有企业必须遵循。

28. 纯化水设备的停机运行时间（比如48小时以内）该怎么规定，是否需要验证？纯化水循环系统一直循环，但使用点没用水，需要定时排净注入新水吗？时间该怎么规定？

解答（Philip张功臣）：

参见前面的答案。

29. 想咨询无菌制剂的注射用水循环系统，因动力或者电力停止循环在24小时内？需不需要每次都走偏差？比如之前发生过，水质监测也合格！

解答（Philip张功臣）：

参见前面的答案。

 

【企业简介】： 

奥星生命科技有限公司是一家在中国领先的高端及综合服务及产品一体化工程解决方案供货商，面向在中国知名制药企业及研究机构，以及提供这些产品和服务给新兴国家的客户。2014年11月7日，公司成功在香港联合交易所有限公司主板挂牌上市(股票编号: 6118)。

奥星集团成立于1991年，总部设于中国北京，在大陆（上海、石家庄、广州和成都等地）与海外（美国、印尼、德国、意大利等）分设了多家办事处和分公司。在中国的客户有800多家大型制药企业、科研机构和在华投资的跨国制药公司，在海外的制药行业客户有300多家。二十五年来，奥星一直服务于制药行业，并以专业、务实、精益求精的企业文化与丰富的市场经验、赢得了客户的赞誉,已为国内外超过五百家的制药企业,提供高效、优质、可靠的产品及服务。

奥星集团为客户设立生产设施及建设洁净环境提供高端一体化工程解决方案，二者对制药生产均属至关重要。奥星集团的解决方案涵盖流体与生物工艺系统、洁净室及自动化控制与监控系统、粉体固体系统及GMP合规性服务，可在药品生命周期的关键阶段（从研究、开发、中试车间、商业生产到产品上市）协助客户。我们与合营公司亦从事各种高端制药设备及生命科技耗材的制造、销售及分销。奥星集团增值一体化工程解决方案乃为客户量身定制，以创设客户的部分生产设施。奥星集团协助客户进行系统建设、使用硬件及软件工程及技术，包括就系统设计、设备选择、生产工艺流程、生产技术应用及验证文档提供建议。我们的解决方案包括提供设备、零件及就可提高客户生产工艺效率及效益的应用技术提供建议。

透过与生命科学行业内知名企业STERIS及PALL的合营公司安排，奥星集团能够利用合营公司合伙人开发及/或生产的制药设备以及合营公司合伙人及合营公司分别开发及/或生产的生命科技耗材，将这些产品整合入一体化工程解决方案并基于与合营公司合伙人的互补关系，向客户提供产品组合中的多种优质产品。

奥星和世界著名的美国STERIS集团在2006年合资成立了思泰瑞奥星制药设备(上海)有限公司，制造Finn-Aqua?品牌的多效蒸馏水机和纯蒸汽发生器供应全球市场。