咳嗽的诊断与治疗指南(2015)（上）

咳嗽是呼吸专科门诊和社区门诊患者最常见的症状，在国内专科门诊中，慢性咳嗽患者约占三分之一以上。咳嗽病因复杂且涉及面广，特别是胸部影像学检查无明显异常的慢性咳嗽，因诊断不明确，很多患者常反复进行各种检查，或者长期大量使用抗菌药物和镇咳药物，收效甚微并产生诸多不良反应，对患者的工作、学习和生活质量造成严重影响，同时也带来了严重的经济负担[1,2,3,4,5]。

为了进一步规范我国急、慢性咳嗽的诊断和治疗，指导咳嗽的临床和基础研究，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组织相关专家，于2005年制定了中国'咳嗽的诊断和治疗指南(草案)'[6]并于2009年进行了修订[7]。我国咳嗽指南的制定主要根据国内咳嗽研究结果和临床实践，同时参考了美国胸科医师协会(ACCP)、欧洲呼吸协会(ERS)以及日本、澳大利亚等国家发布的咳嗽指南[8,9,10,11]，在结构和内容上具有鲜明的中国特色。指南制定以来，对临床实践起到了良好的指导作用，显著提高了国内的咳嗽诊治水平。近年来，国内外对咳嗽发病机制、病因分布、诊断与治疗研究取得了许多新的进展，为进一步完善指南，及时反映国内外相关研究结果，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组于2014年启动了2009年版'咳嗽的诊断和治疗指南'的修订工作。为适应指南发展的要求，本次指南修订首次采用了循证医学方法，检索了大量文献，形成了众多的推荐意见。新版指南主要增加和修订了以下几方面的内容：(1)指南制定方法和循证方法的介绍。(2)对原有的章节进行了更新和扩展。(3)增加了咳嗽的评估。(4)增加了咳嗽的中医中药治疗。(5)增加了儿童慢性咳嗽的病因分布特点与治疗原则。(6)增加了慢性咳嗽的少见病因。(7)介绍了不明原因咳嗽(难治性咳嗽，咳嗽高敏综合征)等相关问题。

一、方法学介绍

2．'指南'目标用户：任何等级医院的呼吸专科医生、内科医生、中医科医生、全科医生、儿科医生及其他相关科室人员。

3．'指南'工作组人员组成：由呼吸内科专家、耳鼻咽喉头颈外科专家、儿科专家、中医科专家、消化科专家、循证医学专家、临床流行病学专家以及相关专业的研究生和医学编辑共同组成。

4．文献检索选用数据库：(1)英文：Pubmed/Medline，Embase和Cochrane Library；(2)中文：中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网和中文科技期刊全文数据库。检索时间截止至2015年6月。针对每个具体临床问题，首先分别由同一专题的两个工作小组独立检索文献，根据纳入和排除标准进行文献筛选；然后制定统一的文献评价表格，由呼吸病学专业的临床医生和研究生对文献进行初评，初评不能确定的文献由指南工作组集中评价；最后指南工作组再次集中，文献逐篇进行复评。

5．证据质量和推荐强度：本指南采用的证据质量和推荐强度分级标准，主要是结合ACCP 2006年'咳嗽诊断和管理循证实践指南'所采用的分级标准[8,12]和GRADE(grading of recommendations assessment, development and evaluation)方法[13]，具体见表1。证据质量分为'高、中、低和极低'4个等级，分别用A、B、C和D表示；将推荐意见分为'强推荐、弱推荐和没有明确推荐意见'3个级别，分别用1、2和3表示。

证据群(evidence body)质量评价方法主要是根据GRADE方法，随机对照试验开始被定为高质量证据，观察性研究被定为低质量证据，然后根据是否存在研究缺陷、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚5种降级因素，或是否存在效应量大、剂量反应和所有合理的混杂偏倚增加对估计效应的把握度3种升级因素，综合评价后由关键结局对应的证据质量来确定最后证据质量等级。如果纳入证据是已发表的系统评价/Meta分析，则其质量评价采用AMSTAR量表进行评价，在11项条目中满足9条者确定为高质量的系统评价/Meta分析。

推荐方向和强度根据综合证据质量、利弊平衡、患者价值观和意愿，以及资源花费来确定[13]。指南制定小组召开多次全体共识会议，对每个具体问题和干预措施进行了充分的讨论。最后通过修改后的德尔菲法和GRADE表格进行投票表决。投票需遵守以下规则[14]：第一，对持续存在分歧的部分，推荐或反对某一干预措施至少需要获得50%的参与者认可，且持相反意见的参与者比例需低于20%，未满足此项标准将不产生推荐意见。第二，一个推荐意见被列为强推荐而非弱推荐，则需要得到至少70%的参与者认可。

6．利益关系与冲突的声明：本指南制定过程中，所有参与本指南专家研讨会的专家、指南工作组成员均已签署书面声明，与医药企业不存在指南相关的利益冲突。

7．指南实施中的有利因素和不利因素估计：(1)有利因素：①随着循证医学的思想在中国呼吸科医生中的普及和深入，对高质量的循证指南的客观需求日益提高；②咳嗽是临床上患者求诊最常见的症状，大量患者得不到有效诊治，严重影响患者的生活质量，并造成沉重的经济负担，咳嗽循证诊治指南有着很好的临床应用需求；③前两版咳嗽指南的推广应用为本次指南的实施奠定了良好基础。(2)不利因素：①鉴于不同层次的临床医生对指南的重要性以及推荐意见理解的差异，全面推广、宣传和实施本指南尚需时日；②有些单位尚未开展支气管激发试验、诱导痰细胞学检查、咳嗽频率监测和24 h食管pH值－多通道阻抗监测等检查，这些条件的限制可能会对本指南的推广和应用造成一定的影响。

8．指南的更新：计划每3～5年对指南进行更新。

9．指南修订专家组成员、秘书组成员及评议专家成员：名单详见文后。

10．指南设有专有名词英文缩写中英对照表以便读者阅读，具体见表2。

二、咳嗽的定义、分类与发生机制

咳嗽是机体的防御性神经反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽会对患者的工作、生活和社会活动造成严重影响。咳嗽通常按时间分为3类：急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽。急性咳嗽<3周，亚急性咳嗽为3～8周，慢性咳嗽>8周[6]。咳嗽按性质又可分为干咳与湿咳。建议以每天痰量>10 ml作为湿咳的标准。不同类型的咳嗽具有不同的病因分布特点。慢性咳嗽病因较多，通常根据胸部X线检查有无异常可分为两类：一类为X线胸片有明确病变者，如肺炎、肺结核、支气管肺癌等；另一类为X线胸片无明显异常，以咳嗽为主要或唯一症状者，即通常所说的慢性咳嗽，此类咳嗽为本指南讨论的重点内容。国内慢性咳嗽患者以30～40年龄段最多，男女比例接近，而欧美地区以50～60年龄段最多[15]，且女性比例明显高于男性。慢性咳嗽和空气污染密切相关[16,17,18,19]。

非自主咳嗽反射由完整的咳嗽反射弧参与完成，咳嗽反射弧由咳嗽外周感受器、迷走传入神经、咳嗽高级中枢、传出神经及效应器(膈肌、喉、胸部和腹肌群等)构成。刺激支配气管、肺的C纤维以及对机械、酸敏感的有髓机械受体(Aδ纤维)，能够直接诱发咳嗽。此外，分布于上气道、咽喉、食管的迷走神经受到刺激亦可能导致咳嗽的发生[20]。咳嗽受延髓咳嗽中枢控制，大脑皮层对此具有调节作用。咳嗽高敏感性是慢性咳嗽重要的病理生理机制[21,22,23]，其机制与瞬时受体电位(TRP)通路如TRPV1以及TRPA1激活、气道炎症、神经通路及咳嗽中枢的易化有关[24,25,26,27,28]。

慢性咳嗽可引起心血管、消化、神经、泌尿、肌肉骨骼等多个系统的并发症，如尿失禁、晕厥、失眠、焦虑等[2,29]。

三、病史与实验室检查

通过仔细询问病史和体格检查能缩小咳嗽的诊断范围，提供病因诊断线索，甚至得出初步诊断并进行经验性治疗，或根据病史提供的线索选择有关检查，从而能更快地明确病因诊断[30]。

1．询问病史：

询问咳嗽的持续时间、时相、性质、音色以及诱发或加重因素、体位影响、伴随症状等，了解痰液量、颜色及性状等和有无吸烟史、职业或环境刺激暴露史、服用ACEI类药物或其他药物史等对诊断具有重要价值[7](1D)。有特殊职业接触史应注意职业性咳嗽的可能。咳嗽可按持续时间分为急性、亚急性或慢性咳嗽，缩小诊断范围[7]。急性咳嗽主要为普通感冒与急性气管－支气管炎，亚急性咳嗽最常见的病因为感染后咳嗽(postinfectious cough，PIC)。咳嗽发生的时相亦有一定的诊断价值，夜间咳嗽为主的患者应首先考虑咳嗽变异型哮喘(cough variant asthma，CVA)的诊断[31,32](2B)。干咳主要见于非感染性咳嗽，湿咳则以感染性咳嗽多见，特别是痰量较多、咳脓性痰者，应首先考虑呼吸道感染性疾病[7,32](2C)。慢性支气管炎常咳白色黏液痰，并以冬、春季咳嗽为主。痰中带血或咳血者应考虑结核、支气管扩张和肺癌的可能。有过敏性疾病史和家族史者应注意排除过敏性鼻炎和支气管哮喘(哮喘)相关的咳嗽。伴随鼻塞、流涕、喷嚏、鼻后滴流感、咽后黏液附着感等，应首先考虑上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome，UACS)的可能[32](2C)。伴随反酸、嗳气、胸骨后烧灼感等症状或者餐后咳嗽加重应考虑胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux－related cough，GERC)的诊断[32,33](2C)。

2．体格检查：

包括体型、鼻、咽、喉、气管、肺部等，双肺呼吸音及有无哮鸣音、湿啰音和爆裂音。肥胖体形者应注意睡眠呼吸暂停(OSA)或胃食管反流(GER)合并慢性咳嗽的可能。多数慢性咳嗽患者无异常体征。体格检查闻及呼气期哮鸣音时，提示哮喘。肺底闻及Velcro啰音，应考虑间质性肺疾病。如闻及吸气期哮鸣音，要警惕中心型肺癌或支气管结核。此外也应注意有无心界扩大、早搏、器质性杂音等心脏体征。

3．相关辅助检查：

主要包括影像学检查，诱导痰细胞学检查，肺功能检查和气道高反应性检查，FeNO检查，24 h食管pH值－多通道阻抗监测等。(1)影像学检查：建议将X线胸片作为慢性咳嗽的常规检查(2D)。如发现明显病变，根据病变特征选择相关检查。X线胸片如无明显病变，则按慢性咳嗽诊断流程进行检查(见附件1)。X线胸片如有可疑病变时，可进一步进行CT检查。胸部CT检查有助于发现纵隔前后肺部病变、肺内小结节、气管壁增厚、气管管壁钙化、气管狭窄、纵隔淋巴结肿大等，对于一些胸部X线检查不易发现的病变，一些少见的慢性咳嗽病因如支气管结石、复发性多软骨炎、支气管异物等具有重要诊断价值(1D)。高分辨率CT有助于诊断早期间质性肺疾病和非典型支气管扩张。怀疑鼻窦炎时，首选鼻窦CT检查[34](2D)。应避免短期内反复的X线检查。(2)肺功能检查：肺功能检查主要包括肺通气功能检查、支气管激发试验，对慢性咳嗽的病因诊断具有重要价值，推荐作为常规检测项目[35,36,37](1B)，支气管激发阳性是诊断CVA的重要标准。无条件行支气管激发试验的医院也可监测PEF变异率[38,39](1B)，PEF平均变异率>10%则支持CVA的诊断。(3)诱导痰细胞学检查：慢性咳嗽病因诊断和气道炎症最重要的一种无创检查方法，安全性和耐受性较好[40,41,42,43](1C)。诱导痰嗜酸粒细胞增高是诊断嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis，EB)的主要指标(1B)，亦可用于CVA的辅助诊断[40](1C)。诱导痰检测有助于指导ICS应用，使慢性咳嗽患者获益[41,42,43](1C)。建议采用单一浓度的高渗盐水进行超声雾化，但应尽量避免在48 h内对患者行多次诱导痰检查[44,45,46](1C)。(方法见附件2)。(4)FeNO水平检查：这是近年来开展的一项无创气道炎症检查技术，FeNO增高(>32 ppb)提示嗜酸粒细胞性炎症或激素敏感性咳嗽可能性大[47,48,49,50,51,52,53,54]。但FeNO筛查慢性咳嗽相关嗜酸粒细胞性炎症敏感性不高，大约40%的嗜酸粒细胞增高的患者FeNO水平正常[51,52,54,55,56](2C)。(5)变应原皮试和血清IgE检查：检测患者是否存在特应质和确定变应原类型，有助于变应性疾病(如过敏性鼻炎和变应性咳嗽)的诊断。约60%～70%的CVA和30%的EB患者存在特应质[31,57]。(6)24 h食管pH值－多通道阻抗监测：这是目前判断胃食管反流的最常用和最有效的方法。通过动态监测食管pH值的变化，获得24 h食管pH值<><4占监测时间百分比等6项参数，最后以demeester积分表示反流程度。结合食管腔内阻抗可以识别弱酸或弱碱等非酸性反流。检查时实时记录反流相关症状，以获得反流与咳嗽症状的相关概率(symptom association="" probability，sap)，确定反流与咳嗽的关系(方法见附件3)。弱酸或弱碱等非酸反流检查需采用食管腔内阻抗监测(2c)。(7)支气管镜检查：不作为慢性咳嗽的常规检查，但对于常规检查未明确病因或针对常见病因治疗无效的不明原因慢性咳嗽患者，支气管镜检查可用于诊断或排除气道腔病变导致的咳嗽病因，如支气管肺癌、异物、结核、复发性多软骨炎等[10,58,59,60,61](2c)。(8)其他检查：外周血嗜酸粒细胞增高提示变应性疾病，但多数cva和eb患者的外周血嗜酸粒细胞均在正常范围内。外周血嗜酸粒细胞显著增高(="">20%)提示寄生虫感染、嗜酸粒细胞性肺炎。