【原】隐匿性乳腺癌诊治的争议和展望

SIBCS 2020-08-27

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郭美琴，宋伟

山西医科大学第二医院

　　隐匿性乳腺癌是一种少见的特殊类型乳腺癌，其准确的定义、诊断与治疗目前均存在争议。笔者对相关文献进行综述，探寻其诊断随着医学科技进步所发生的变化，提出思考和展望，希望成立一个国际隐匿性乳腺癌患者登记网，以便于纵向研究和制定全球治疗标准。

　　隐匿性乳腺癌自首次描述至今，由于其多数文献报道仅限于个案报道和小样本量回顾性研究，因而在诊断和治疗上缺乏统一意见，被称之为“谜”【1】。笔者对相关文献进行综述，对目前隐匿性乳腺癌诊断和治疗中存在的争议进行思考与展望。

　　一、隐匿性乳腺癌的定义

　　隐匿性乳腺癌具有鲜明的时代和技术特征，从首次报道和命名至今，经历了一个多世纪，其概念也随着科学技术的进步不断被更新和完善。概括起来，笔者将其大致分为四个阶段：前影像阶段、常规影像阶段、先进影像阶段和真正隐匿阶段。

　　1907年，Halsted【2】首次描述了一种现象，即“乳腺无法确定癌灶的腋窝腺癌”。该文报道了3例腋窝淋巴结肿大而乳房无肿块的患者，发现淋巴结肿大后1～2年同侧乳房出现肿块的乳腺癌病例。1951年，学者们开始使用“ocular”一词【3】。直到乳腺X线摄影（XRM）和超声出现之前，这一阶段乳腺癌以临床查体发现乳腺内肿块为主，没有影像学检查得以验证，简称“前影像阶段”。

　　早在20世纪50年代，X线摄影就被用于乳腺疾病的检查【4】。美国的Egan【5】通过对1000例患者进行病例报告研究，确立了XRM对乳腺疾病的诊断价值。1974年，有学者报道使用乳腺干板照相探测“隐匿性乳腺癌”【6】。与此同时，超声经过20世纪40年代的A超、70年代的B超，不断发展到目前的高频彩色多普勒超声。XRM与超声联合应用可以互补，大大提高了乳腺病变的检出率和诊断率，是目前乳腺疾病的常规检查方法。所以Halsted所描述的乳房不能确定癌灶而腋窝淋巴结发生癌转移的情况，也可能属于“不可触及性乳腺癌”。故这一阶段称为“常规影像阶段”。

　　随着更多先进的影像技术不断被开发和应用到临床，再加上对比剂的应用，如对比增强MRI、PET/CT、99Tcm分子乳腺成像（MBI）等，使得那些既往被诊断为“隐匿性乳腺癌”的乳腺原发灶被发现和确诊，隐匿性乳腺癌将越来越少【7】。这一阶段简称“先进影像阶段”。

　　那么，除了腋窝和/或锁骨上淋巴结转移性腺癌以及其他部位的转移癌【8-15】考虑乳腺来源之外，无论采用任何先进的医学影像和病理学检查，都不能在乳腺内发现癌灶，属于“真正隐匿阶段”。

　　总之，隐匿性乳腺癌现有的诊断标准不一致，导致了其发病率、治疗方法和治疗结果的多样性，甚至矛盾。目前，学者们将隐匿性乳腺癌定义为“以腋窝淋巴结转移癌（或腋窝淋巴结之外的远处转移）为首发表现，临床体检、超声及乳腺X线检查均未能发现乳腺原发病灶的一组乳腺癌”【16-17】，但应避免排除MRI等检查发现乳腺原发病灶的患者。但是，迄今为止，隐匿性乳腺癌的生物学行为并不清楚，既然乳腺MRI的应用使隐匿性乳腺癌的诊断和治疗方法发生了很大的变化，而且现在已经得到乳腺影像协会和美国放射学院（ACR）的推荐【18】，乳腺MRI应该是确定无乳腺原发肿瘤的标准【19】。不能因为MRI设备先进、费用昂贵未能普及而使隐匿性乳腺癌的定义不够准确。因此，笔者认为隐匿性乳腺癌的定义应该更新，应该排除乳腺MRI阳性，甚至是现今所有影像技术（如PET/CT、MBI等）可以发现乳房病灶并得到病理确诊的病例，即：发生于全身任何部位的转移性乳腺来源的癌灶，经过现有的影像学检查不能发现和确定乳腺内存在病变。毫无疑问，统一规范隐匿性乳腺癌的定义有利于该病进一步的诊断、治疗及科学研究。

　　二、隐匿性乳腺癌的诊断

　　1、隐匿性乳腺癌的诊断流程

　　隐匿性乳腺癌因为“隐匿”，首发表现在乳腺之外，所以诊断流程不同于非隐匿性乳腺癌。至今隐匿性乳腺癌的真正发病率并不清楚和准确。2010年，Pentheroudakis等【20】综合回顾1975～2006年间24个研究机构报道的689例以腋窝淋巴结转移癌为首发症状、无法找到原发病灶的乳腺癌患者，得出隐匿性乳腺癌的发病率占所有乳腺癌的0.12%～0.67%。2013年，文献报道隐匿性乳腺癌的发病率大约为0.1%～0.8%【21-22】。国内迄今为止较大样本量的病例报道隐匿性乳腺癌的发病率为0.89%【23】。

　　女性（男性罕见）腋窝转移癌最常见的是乳腺癌，此外也可能是淋巴瘤和血液系统肿瘤，以及肺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、甲状腺癌、头颈部鳞癌和恶性黑色素瘤等【16】。对可疑隐匿性乳腺癌的患者，需要进行XRM和超声检查，以及腋窝肿大淋巴结穿刺活组织检查或切除活组织检查。一旦明确转移癌来源于乳腺，且XRM和超声无法确定原发病变部位，则应进行双侧乳腺MRI检查。

　　MRI检出乳腺癌的假阴性率仅3.2%，且不受患者乳腺密度及乳房植入体的影响【24】。一篇乳腺MRI诊断准确性的荟萃分析显示，其合并后的敏感度和特异度分别为96%和63%【25】。中国抗癌协会乳腺癌治疗指南和规范（2013版）推荐，对于腋窝转移性淋巴结，而临床检查、XRM及超声都未能明确原发灶时，MRI有助于发现乳房内隐匿的癌灶，确定位置和范围，以便进一步治疗；MRI阴性可以帮助排除乳房内原发灶，避免不必要的全乳腺切除【26】。

　　对仅由MRI发现的病变，行第二眼超声或称为靶向超声有利于对其中大多数病变的检出，并能在超声引导下定位及活组织检查【27-28】。对于第二眼超声仍无法确定的MRI可疑病灶，在MRI引导下直接穿刺活组织检查或导丝定位后手术切除活组织检查，其定位成功率更高，检查结果更可靠，只是对相关设备要求和费用均较高【29】。大约三分之二的隐匿性乳腺癌可以被MRI发现，80%被MRI发现的病变可以经超声定位，乳腺MRI为三分之一的隐匿性乳腺癌患者提供了保留乳房可能性，但是，因为MRI特异度较低，所以MRI发现的病变应取得病理学诊断【30】。XRM和超声阴性的可疑隐匿性乳腺癌，其MRI表现常常是小肿块样强化，也可以表现为无肿块强化。其中无肿块强化包括导管强化、段性强化和斑片状强化【31-32】。

　　虽有使用PET/CT帮助诊断隐匿性乳腺癌的报道，但是病例数较少。PET/CT对于小灶性病变和分化相对较好的病变有其局限性。也有PET/CT阴性的隐匿性乳腺癌通过MRI发现。所以，美国乳腺影像学会和ACR于2010年推荐XRM、超声、MRI和其他技术来筛查隐匿性乳腺癌【18】。

　　2、隐匿性乳腺癌的病理诊断和鉴别诊断

　　对于始发于腋窝区肿块的可疑隐匿性乳腺癌，首先应除外原发性副乳腺癌。免疫组织化学联合应用ER、PR、HER2、大囊肿病液体蛋白（GCDFP）-15、CK7、CK19、E-钙黏蛋白、CK5/6和CK20等多种指标对于判定肿瘤的来源具有十分重要的意义。但ER、PR阴性并不能排除隐匿性乳腺癌的诊断。隐匿性浸润性小叶癌高表达VEGF-C/D【33】。有文献报道，抗人乳腺癌单克隆抗体M4G3对乳腺癌检测具有较高的特异度，阳性率为93.1%【34】。

　　对于ER、PR、HER2均阴性的三阴性乳腺癌，还可以利用RNA表达微阵列分析进行组织来源检测，所用标本为4%多聚甲醛固定的组织块即可。该技术对未知来源癌灶（CUP）的鉴别诊断有很大的帮助。与临床特征和免疫组织化学相呼应，不明来源肿瘤的分子亚型可能是基础，它可以更加成功地提供肿瘤来源位置来指导患者治疗【35】。

　　由于仍有大约三分之一隐匿性乳腺癌患者全乳房切除后乳腺组织内找不到原发灶【34】，所以需要全面细致的病理取材，全乳大切片检查技术则有利于寻找到原发灶【36】。

　　三、隐匿性乳腺癌的治疗

　　隐匿性乳腺癌发病率低，缺乏诊断和治疗的直接循证医学证据。隐匿性乳腺癌属于美国癌症联合委员会（AJCC）分期【37】的TxN1～3M0，应该同Ⅱ～Ⅲ期淋巴结阳性乳腺癌患者一样，依据肿瘤分型采取局部控制和全身系统治疗相结合的综合治疗模式。对于隐匿性乳腺癌患者，综合治疗的应用在改善患者预后方面起了重要的作用【38】。目前，隐匿性乳腺癌系统全身治疗按照乳腺癌分子分型执行已得到公认，对于腋窝或/和锁骨上淋巴结肿大证实为乳腺来源的转移性腺癌进行腋窝淋巴结清扫术（ALND）也无异议，存在争议的主要是患侧乳房的处理，分述如下。

　　1、同侧乳房切除加ALND

　　1909年由Cameron提出并成为隐匿性乳腺癌的传统手术方式【39】。直至目前，该术式依然是隐匿性乳腺癌的主要处理方式之一。乳房切除术最大的优点是有可能在术后病理检查中发现乳腺内原发灶从而明确诊断。

　　2、保留乳房手术加ALND

　　隐匿性乳腺癌患者保留乳房需要附加放射治疗。经过放射治疗者5年出现原发肿瘤的精算风险为17%，而未经放射治疗者为57%【40】。保留乳房加同侧放射治疗较不放射治疗者5年无复发生存（EFS）改善，但OS无差别。放射治疗剂量50Gy与60Gy差异无统计学意义【41】。在现代综合治疗条件下，利用现代影像学技术行保留乳房手术和多种手段综合治疗已经使隐匿性乳腺癌患者取得较好的局部控制和生存率，与乳房全切等效【42】。

　　3、观察加ALND

　　2010年，SEER数据库分析报告显示：与乳房切除或保留乳房加全乳放射治疗相比，只行ALND而没有行乳房治疗或选择观察的患者，生存率下降分别为58.5%（P=0.02）和47.5%（P=0.04）【21】。此外，同侧乳腺不提供任何干预的患者局部复发可能会超过80%【43】。复旦大学附属肿瘤医院总结1998～2010年间的95例隐匿性乳腺癌患者资料发现，乳房切除加ALND或乳房放射治疗加ALND与单纯ALND相比，患者的无局部复发生存率和无局部复发/转移生存率明显改善【44】。

　　然而，近年关于隐匿性乳腺癌患侧乳房不同处理方式的结果引起了学者们关注。Sohn等【45】回顾了整个韩国乳腺癌学会收集到的1990～2009年间142例隐匿性乳腺癌患者的资料，分析预后相关因素和OS情况。所有患者均为腋窝淋巴结阳性（N1～3）、原发肿瘤病理学和影像学均为阴性（T0/Tx）。研究结果显示，以OS为主要研究终点，单纯行ALND（80.8%）、保留乳房手术加ALND（98.0%）、全乳切除加ALND（92.5%）3组患者的OS差异无统计学意义（P=0.061）。在单因素分析中，淋巴结状态是一个显著的预后因素（P=0.004）。T0/TxN1患者比T1N1患者生存期长，风险比=0.253，95%置信区间：0.104～0.618，P=0.003；但T0/TxN2、T0/TxN3组患者与T1N2、T1N3组患者的生存期相似。该研究者认为，对隐匿性乳腺癌患者的治疗，单纯ALND可获得与保留乳房手术加ALND、全乳切除加ALND相同的效果。中国医学科学院肿瘤医院2013年报道了77例隐匿性乳腺癌患者的治疗结果和预后分析，发现隐匿性乳腺癌患侧乳房无论采取哪种治疗方式，即乳房全切、保留乳房加放射治疗和单纯观察，患者OS和EFS均没有差异。PR阳性较阴性患者的局部复发率和OS均低【46】。同一机构的其他研究者发现，乳房切除与否与患者的DFS、OS差异也无统计学意义；淋巴结分期为N1、N2和N3患者的OS差异无统计学意义，但DFS差异具有统计学意义，淋巴结分期与DFS呈负相关【47】。胡薇等【48】报道7例经MRI检查阴性的隐匿性乳腺癌患者，单纯ALND，乳房未行任何治疗，术后给予化疗，激素受体阳性者序贯内分泌治疗，阴性者给予卡培他滨片治疗至术后半年。随访5年的OS为100%，未发现乳房内病变，无远处转移。由此推测对以腋窝淋巴结肿大为首发症状，体检、XRM、超声和MRI均未发现原发灶的隐匿性乳腺癌患者，仅行ALND的保留乳房治疗可能是有效方法之一。

　　为何隐匿性乳腺癌患者选择单纯观察会出现如此反差的结果呢？笔者分析可能的原因：（1）隐匿性乳腺癌诊断标准不一致，经过MRI筛查阴性的隐匿性乳腺癌可能系真正的隐匿性乳腺癌，选择单纯观察风险较小；（2）与乳腺癌全身综合治疗手段的进步有关。这也进一步证明了“乳腺癌从一开始就是一个全身性疾病”【49】，无论是隐匿性乳腺癌还是非隐匿性乳腺癌。所以，单就隐匿性乳腺癌的局部治疗方法而言，观察加ALND对患者的OS影响有限。

　　四、隐匿性乳腺癌延时治疗

　　即当隐匿性乳腺癌患者乳房肿块明显时才给予治疗。Merson等【50】认为延时治疗与直接切除乳房或乳房放射治疗相比，患者生存率差异无统计学意义。但是，即使考虑隐匿性乳腺癌的病灶进展缓慢，复发后还有机会进行后续处理，但也可能由于时间的关系，肿瘤进展或分化为更加恶性的类型，甚至播散至远处部位。并且，对比即刻处理原发病灶和延迟处理原发病灶，患者在生存率方面差异并无统计学意义，但在部分研究中，生存率差异的趋势已有所表现【43-44】。因此，对乳腺局部观察处理的方式并不被学者推荐【51】。

　　另外，隐匿性乳腺癌的治疗方式随着全球地理位置的不同而有所不同。亚洲患者更愿意接受乳房切除。一项多个研究机构的在线调研结果显示，在美国治疗的亚裔美国人和亚洲乳腺癌患者的乳房切除率超过保留乳房率，乳腺MRI结果可能对隐匿性乳腺癌患者最终接受的治疗方式产生影响。接受了MRI检查的隐匿性乳腺癌患者更愿意接受保留乳房手术。但是，研究者强调，隐匿性乳腺癌的发病率并没有因为乳腺MRI的使用而明确的降低。反而由于其相对较低的特异度，使得许多妇女将承受不必要的基于假阳性结果而采取的活组织检查【25】。

　　隐匿性乳腺癌治疗的关键在于乳房术前MRI诊断有无病灶。对于术前MRI发现乳腺有可疑病灶并活组织检查证实的隐匿性乳腺癌，应根据乳腺癌的临床分期和高危因素进行治疗。MRI阴性则建议依据淋巴结转移情况选择治疗。建议T0N1M0患者行ALND加全乳切除或全乳放射治疗（可选择腋窝淋巴结放射治疗）。对T0N2～3M0患者考虑新辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗，因N2～3属于局部晚期病变，建议再行ALND加全乳切除。

　　隐匿性乳腺癌是乳腺癌的一种罕见类型，它可以很好展示乳腺癌个体化治疗的有效性。所有隐匿性乳腺癌患者的非典型表现是多学科肿瘤委员会讨论的绝佳主题。隐匿性乳腺癌的管理随着时间的推移和地理位置的不同出现变化。笔者建议成立一个国际隐匿性乳腺癌患者登记系统以便于纵向研究和形成全球性的治疗标准。

　　五、隐匿性乳腺癌患者的预后

　　尽管许多已知的原发性乳腺癌的预后因素已经被探明，如年龄、组织学分级、激素受体、HER2和淋巴结转移等，但是，隐匿性乳腺癌的预后因素仍未明确。Walker等【52】研究发现，腋窝淋巴结转移≥10枚的隐匿性乳腺癌患者与＜10枚者相比，OS和疾病特异度生存更差。有学者总结47年共479例隐匿性乳腺癌病例资料，中位随访7年发现，乳房切除与保留乳房患者在局部复发、远处转移、5年生存之间差异均无统计学意义【52】。结果表明无论何种手术，最重要的决定患者生存的是淋巴结阳性的数目，1～3枚淋巴结与4枚及以上淋巴结阳性患者的5年OS分别为87%和42%【52】。尽管淋巴结阳性数目明确影响预后，但确切淋巴结位置（如腋窝与锁骨上淋巴结）的重要性仍不清楚【19】。

　　隐匿性乳腺癌在AJCC分期一般为TxN1～3M0期，归为Ⅱ～Ⅲ期。至今，病理学家尚未辨别出哪一种特殊类型的乳腺癌更容易发展为隐匿性乳腺癌。隐匿性乳腺癌的预后研究表明，隐匿性乳腺癌患者的生存率较同期腋窝淋巴结阳性的非隐匿性乳腺癌患者稍高，在中位随访时间为62个月时，隐匿性乳腺癌患者的5年生存率为59.4%～88%，较Ⅱ期或Ⅲ期非隐匿性乳腺癌患者好【45】。隐匿性乳腺癌的预后因子与其相同分期的非隐匿性乳腺癌相似，腋窝淋巴结受累的数目、激素受体状况是显著相关的预后因素【53】。欧洲肿瘤研究所对1997～2008年间80例隐匿性乳腺癌与80例pT1早期非隐匿性乳腺癌进行配对分析，手术、年龄、淋巴结状态和生物学特性均匹配，患者5年DFS和5年OS在两组之间均无差异。4枚以上淋巴结受累和三阴性隐匿性乳腺癌患者预后较差。隐匿性乳腺癌中三阴性和淋巴结广泛受累是患者复发和死亡的高危因素【54】。天津肿瘤医院分析30年间205例隐匿性乳腺癌病例资料发现，患者的病史、家族史、激素受体、HER2、软组织浸润、手术方式、新辅助化疗、化疗、放射治疗都与隐匿性乳腺癌患者的DFS有关，与患者DFS、OS关系最显著的是ER、软组织浸润和新辅助化疗【23】。也有研究发现，与非隐匿性乳腺癌相比，隐匿性乳腺癌患者的ER、PR阳性率低，复发和/或转移率高，5、10年OS与Ⅲ期非隐匿性乳腺癌患者相仿【36,55】。

　　隐匿性乳腺癌亦见于男性患者，其诊断和治疗、预后与女性隐匿性乳腺癌相同【56-57】。

　　六、结语

　　隐匿性乳腺癌是少见的特殊类型乳腺癌，其诊断标准和发病率随着时代的进步和先进影像设备的更新在变化，但至今仍无确切的定义。当前有两种观点，第一种把隐匿性乳腺癌定义为：首发腋窝和/或锁骨上淋巴结肿大、同侧乳房未触及肿块、常规XRM和高频彩色超声阴性，淋巴结活组织检查病理学和免疫组织化学诊断为乳腺来源的转移癌。对于这部分患者，学者建议进行乳腺MRI检查，可能发现乳房原发灶，并在第二眼超声或MRI引导下进行活组织检查或定位【27-28】。MRI等检查发现乳腺原发病灶的患者不能排除在外。第二种观点认为，无论腋窝还是锁骨上或其他乳房之外发生的转移性乳腺来源的癌灶，无论何种检查方法都不能在乳腺发现原发灶，均定义为隐匿性乳腺癌。针对隐匿性乳腺癌尽管排除其他原发性恶性肿瘤的诊断评估是决定性的，但是乳腺MRI是确定无乳腺原发肿瘤的标准。

　　隐匿性乳腺癌的治疗方法与浸润性乳腺癌相似，需要系统性的局部治疗和全身治疗。局部治疗需要行ALND，乳房的处理包括全乳房切除、保留乳房手术＋放射治疗、观察。前两者疗效相当，患者DFS和OS优于第三种方法。虽然3种基本治疗方法患者OS没有差异，但建议患侧乳房单纯观察仅限于经MRI检查阴性的患者。全身治疗则根据免疫组织化学乳腺癌分型来决定。依据非隐匿性Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌治疗指南【37】实施。影响患者预后的因素主要包括淋巴结转移数目和激素受体表达情况，与原发灶检出与否关系不大。

　　目前，隐匿性乳腺癌的定义尚无统一标准，导致其诊断和治疗出现不一致甚至矛盾的结果，笔者建议在国内由乳腺癌专业委员会制定一个中国隐匿性乳腺癌诊断治疗标准，并进行全国联网的信息登记，期待可以解开隐匿性乳腺癌这个诊断难题。

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