严重MRSA感染的治疗：目前治疗和进展

ly4757 2016-12-31

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金黄色葡萄球菌为“ESKAPE病原体”之一，尽管对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA)发病率有所下降,但仍被认为需要紧急研发新的治疗药物。万古霉素是通过抑制革兰氏阳性病原体细胞壁合成的具有优良活性的糖肽类药物，一直是治疗MRSA的主力。然而，与甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）相比，MRSA感染与发病率和死亡率增加有关。万古霉素的缺陷已经被认识，即比苯唑西林杀菌更慢，在肺和中枢神经系统中渗透性差，及危重病人频繁剂量不足使用致分布容积和肾超滤增加。

四个主要策略可以用来应对万古霉素使用的相关问题。

一、对于肺炎和菌血症患者，使用万古霉素的个体化给药达到AUC / MIC≥400的PK / PD的目标，似乎可改善临床结局。根据2009年美国传染病协会（IDSA）治疗指南，万古霉素负荷剂量为25-30 mg/kg（实际体重），然后是15-20mg/kg q8-12小时维持。万古霉素血清水平和万古霉素MRSA的MIC必须定期测量。谷浓度推荐水平在15-20μg/mL之间，但高万古霉素MIC感染目标达到的概率极低，且MIC值高于1μg/mL可显著预测治疗失败和死亡率。因为高万古霉素MIC和用氟氯西林治疗MSSA感染的结果有相似的联系，这些结果可能不能反映抗生素本身失效，不如说为特殊病原体毒力特征的一种标志。对于MRSA的MIC> 1μg/ mL的患者，把治疗目标浓度订的更高一些似乎是明智的。但是，更高剂量与肾毒性的发生率增加相关。和间歇性给药比较，连续输注与肾毒性发生率降低（肾毒性阈值约28μg/mL），更高的稳态浓度，更快达到目标浓度，在血清浓度更少的变异性，及更简单的AUC评估相关；然而，没有证据表明连续方案的有效性。

二、使用新近研发的具有抗MRSA活性的抗生素。全球没有药物显示优于万古霉素治疗MRSA感染，可能的例外为利奈唑胺对医院获得性肺炎（HAP）的治疗。一个多中心随机对照试验（RCT）比较万古霉素对利奈唑胺治疗MRSA HAP表明临床和微生物治愈率利奈唑胺组显着高于万古霉素组，但60天死亡率相似。一项最近的meta分析纳入上述试验并观察到利奈唑胺和万古霉素相似的疗效，包括微生物学证实的MRSA肺炎。达托霉素被肺表面活化剂灭活，目前是在治疗MRSA菌血症对万古霉素显示非劣效性的唯一的抗生素，甚至对于高万古霉素MIC 的MRSA感染一种可能的优势。达托霉素8-10mg/kg/天的剂量应该用于复杂的菌血症，并且可与其他药物联合，既改善结局并减少耐药性的出现，后者主要与之前万古霉素暴露及假体相关。头孢洛林和头孢托罗，由于青霉素结合蛋白PBP2a的亲和性头孢菌素具有抗MRSA的体外活性，在MRSA的治疗中提供了巨大前景，相比糖肽用于治疗MSSA感染，作为β内酰胺与改善临床结局相关。替加环素具有体外抗MRSA感染的甘氨酰环素活性，不推荐作为治疗严重MRSA感染的一线治疗，高死亡率的报告和较低的治愈可能由于PK/PD所致，包括高蛋白结合，标准剂量不足的AUC /MIC，低血清浓度和差的组织渗透性。但是，在联合方案中它对于皮肤和软组织或腹腔内感染可能有用。奥利万星，达巴万星和特拉万星是半合成脂多肽万古霉素的类似物，三个均显示对MRSA和万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA）和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）活性。前两药物由于长半衰期和复杂PK使他们不适合危重病人，除非不存在其他选择。

三、联合用药。两种主要活性药物联合（如万古霉素加利奈唑胺）或庆大霉素或利福平联合万古霉素或达托霉素并没有证明有协同作用。虽然MRSA是固有的耐几乎所有的β-内酰胺抗生素，但在多个体外研究和少量的观察性研究中，这一类的药物一贯显示出与万古霉素或达托霉素的协同作用的证据。该机制可能包括β-内酰胺诱导抗金黄色葡萄球菌的宿主防御肽活性增强，β-内酰胺诱导MRSA细胞壁的改变，其可提高与万古霉素结合，或“跷跷板”效应，借以降低万古霉素敏感性使mecA的转录减少和增加β-内酰胺的易感性。关于MRSA菌血症患者的回顾性单中心研究中，那些接受万古霉素加一个β-内酰胺的患者比接受万古霉素单独的患者更可能经历MRSA根除。最近，关于MRSA菌血症的多中心RCT中，患者接受万古霉素1.5 g IV每日两次，并随机分配氟氯西林2 g IV q6h，7天或无额外治疗，联合治疗组显示出MRSA菌血症持续更短的时间，但28和90天死亡率，转移性感染，肾毒性或肝毒性无差异。

四、抗金黄色葡萄球菌主动和被动免疫治疗。这是正在进行深入的研究工作，不幸的是，几乎所有尝试提供对金黄色葡萄球菌主动免疫均失败且专家不知道这种方法可能所致的临床意义。非特异性被动免疫治疗已被报道用于控制金黄色葡萄球菌外毒素是有用的。专家目前推荐高剂量非特异性人免疫球蛋白和抗生素联合使用可能抑制机体对克林霉素，利福平或利奈唑胺等产物刺激的反应。生物技术导致高特异性人单克隆抗体产生。那些旨在金黄色葡萄球菌毒素A具有针对MSSA和MRSA的疗效，似乎非常有前途，他们作为金黄色葡萄球菌感染的预防（MEDI4893：NCT02296320）或辅助治疗（AR-301：NCT01589185），目前正在进行多中心II期临床研究。

总之，危重病人的万古霉素个体化给药，旨在实现AUC/MIC≥400，因此监测血清水平和Etest万古霉素MIC信息是正确的万古霉素使用策略。 HAP/VAP MRSA患者和MRSA菌血症患者，利奈唑胺和达托霉素均可优选，特别是在高MIC MRSA和正使用高剂量达托霉素和联合治疗时。难治疗的MRSA菌血症患者，万古霉素或达托霉素联合抗葡萄球菌的β-内酰胺可能改善微生物根治的结局。