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许俊堂 丛玉隆 北京大学人民医院
近年来，口服抗凝药物（如华法林）在临床的应用越来越广泛，如何合理监测和使用抗凝药物是保证抗栓效果和安全性的重要保证。口服抗凝药物的监测和使用必须接受循证医学的理念，将循证医学的结论转化为临床检验工作者和广大相关医师的日常实践，转变成患者的实际利益。 凝血酶原时间和国际标准化比值 凝血酶原时间（PT）是外源性凝血系统的筛选试验。PT测定使用的凝血活酶是组织（肺、脑、胎盘）的磷脂-蛋白提取物，含测定必须的组织因子和磷脂，与VII因子一起激活因子X。由于凝血活酶的来源、磷脂含量和制备各不相同，其对血浆的反应性也不一样。 凝血活酶对凝血因子变化的反应性反映了VIIa/III复合物激活因子X的强度，这种反应性（responsiveness）以国际敏感指数（ISI）来表示。同一标本使用不同ISI的凝血活酶测得的PT是不同的，但如采用国际标准化比值（INR）报告，则同一份血浆在不同的实验室，使用不同的仪器或凝血活酶（ISI不同），测得的INR大致是一样的，具有可比性[1-2]。 INR=ISI，其中称为PT比值（PTR），INR＝PTRISI 举例来说，使用三种不同凝血活酶试剂检测同一份血液标本，PT分别为16、18和24秒，PT比值分别为1.3、1.5和2.2，该患者的PT经ISI校正后所得的INR值均为2.6。 PT/INR测定的仪器有全（半）自动血凝仪和床旁仪器。床旁仪器使用方便，一滴末梢或者静脉全血，几分钟内就可以测试完毕，直接读出PT/INR值，适用于血栓防治门诊、急诊或者夜间监测，甚至可以象血糖仪一样在家里应用[3]。 现市售的商品PT试剂都标有ISI，只要能够测定PT，即可根据公式算出INR。 使用INR使PT测定标准化，改善了监测的准确性，提高了不同试剂和测试系统的可比性，但仍存在一些问题。 1．INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。 2．仪器系统对ISI值的影响。不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI（Local ISI），以进一步减少误差。 3．INR系统在华法林治疗的初期和在筛选有肝病患者的凝血病方面缺乏可靠性。 4．制造商提供的ISI结果往往缺乏可靠性。 5．由于使用了不合适的控制血浆，造成ISI的计算不准确。 6．枸橼酸抗凝的浓度问题，和使用低ISI值凝血活酶狼疮抗凝物质的干扰。 有研究显示，凝血酶原抗原水平比PT更能反映华法林实际的抗栓水平[4]。 口服抗凝药物与PT/INR 华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K无法还原为有活性的还原型（氢醌型）维生素K，阻止维生素K的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。 PT/INR反映4个（II、VII、IX、X）维生素K依赖性凝血因子中的3个（II、VII、X），但华法林的实际抗栓作用有赖于凝血酶原（II）的下降，其半衰期约为72~96h。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），应用华法林后的初期，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT/INR主要反映因子VII水平，实际上并没有达到与INR值相对应的抗栓水平，即INR已经延长甚至达到治疗水平，但并未达到有效的抗血栓水平（INR－抗栓效果分离）。随后下降的是因子X，II因子的下降要延迟24~48h，在此之前可能有短暂的高凝状态（由于蛋白C下降），这样服华法林4~5d后才能达到有效的抗血栓水平[1-2]。 也由于华法林的抗栓效果有赖于因子II水平的下降，因此使用负荷剂量（5~10mg）的华法林并不能加快因子降低的速度（尽管INR延长），反而迅速使蛋白C水平下降，造成一过性血液高凝，甚至出现血栓性并发症（如皮肤坏死）。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4d后才可停用肝素类（维持INR于治疗范围2d以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。 采用INR监测和调整口服抗凝药物的剂量，使不同来源的临床资料具有可比性，便于规范和合理化抗栓治疗的强度，既在保证抗栓疗效的同时，减少或避免出血合并症，早在1983年，世界卫生组织就推荐使用INR监测口服抗凝药物。 使用INR监测华法林用药 国外推荐从华法林从5mg/d开始，4~5d内INR可以达到2.0，6d后可以达到稳定的抗凝水平。中国人华法林的初始推荐剂量3mg/d，不推荐使用初始冲击量。 口服抗凝药物的必须在血液监测下合理应用，细心调整，剂量完全按照国际标准化比值（INR）调整。 华法林用药前必须测定INR，用药的第一和第二天可不测定测INR，第三天必须测定INR，然后于1周时测定INR。开始用药后的2～4周每周测定INR，根据INR值确定下次服用的华法林剂量。INR达到目标值并稳定后（连续两次在规定的治疗范围），逐渐过渡到每4w检查INR一次，但一般不超过4周[5]。 如遇INR过高或过低，或由于各种原因改变了华法林的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5~1mg。 许多因素，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒患者服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。 PT/INR监测的应用 由于外源性凝血系统相关的凝血因子在肝脏合成，肝功能损害时合成减少和/活性减低，因此PT/INR除用于监测口服抗凝药物以外，还可以作为肝功能指标判断肝脏疾患的严重程度，辅助诊断重症肝炎，和作为肝脏移植的主要监测指标；筛选术前出血的高危患者；作为DIC的诊断指标之一。肝素在治疗剂量虽然可以增强华法林的抗凝疗效，但PT/INR仅轻度延长，PT不能用于溶栓或者肝素抗凝监测[2]。 INR监测口服抗凝药物必须循证 1．合适的抗栓水平 合适的抗栓水平应该在保证安全性（不增加严重出血）的前提下，提高抗栓的效果。多数情况下推荐中等强度（INR 2.0～3.0）的华法林治疗，但在二尖瓣部位的机械瓣，推荐的INR为2.5～3.5[1-2]。 要想确定合适的抗栓水平，方法有两种： （1）欧洲和北美多个设计严格的多中心随机对照试验的荟萃分析证实，非瓣膜病性房颤口服抗栓药物治疗，可降低脑血栓栓塞事件68％，适宜的INR治疗范围为2.0~3.0。是在预先设定不同的INR区间的基础上，随机将患者分入不同的INR组别，比较每个INR区间的治疗效果（减少血栓栓塞）和安全性指标（严重出血发生率）后得出的（前瞻性设计）。观察和分析后发现，INR小于2.0，脑卒中明显增加，如INR小于1.5，则华法林几乎无效；多数情况下应该维持目标INR于2.5（2.0~3.0），如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0出血事件急剧增加[6]。 （2）如果是回顾性的分析，则至少应在一组抗栓治疗患者，划定不同的INR治疗区间（范围），然后统计每个区间的血栓栓塞发生率和大出血的发生率，最适合的INR范围应是在保证安全性的情况下，即和阿司匹林比较不增加严重出血发生率，血栓栓塞事件发生率最低。 （3）典型的错误是在不循证治疗的基础上，即不监测或不按要求监测INR，不将INR调节到推荐的治疗范围，然后在这个错误的前提下，去掉出血和发生血栓的病例，将无事件患者的INR进行统计，认为就是中国人适宜的INR治疗范围[7]。 2．减低INR的可能性 （1）．迄今为止，不支持使用固定的低剂量（fixed low-dose）华法林用于急性心肌梗死的二级预防或者房颤。 （2）．INR<20，华法林的效果下降。 （3）．调整剂量的（adjusted-dose）华法林维持INR在1.3～2.0对于冠心病的一级预防是有效的，可以减少心肌缺血事件（包括致命缺血事件）；加入小剂量阿司匹林获益有所增加，但出血的风险也增加（Thrombosis Prevention Trial）。 （4）．INR>1.5对于房颤有一定的疗效，但效果不如INR>2.0。 （5）．深静脉血栓形成的治疗和二级预防应维持INR在2.0～3.0。 （6）．CARS和CHAMP研究证实，在小剂量阿司匹林的基础上加上小剂量的华法林（平均INR分别为1.3和1.9），不能增加阿司匹林对于急性心肌梗死二级预防的效果[2]。 参考文献：略 来源：血栓医学 |
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