总结 | 巨细胞动脉炎

来源：医学参考报风湿免疫频道

巨细胞动脉炎（GCA），又名颞动脉炎，是一种以主动脉及其主要分支肉芽肿性病变为特征的全身大中动脉的系统性血管炎，多见于50岁以上人群。目前，由于社会人口老龄化的加剧，GCA已成为老年人群体中相对常见的疾病，2014 年6月到13日在法国巴黎召开的欧洲抗风湿病联盟年会（EULAR）上，有关GCA研究报道有29篇，这些报道与大会专题发言反映近年来GCA的诊治进展与发展趋势。

一、GCA的发病机制

GCA是一种大血管的慢性炎症性疾病。镜下表现为一种无菌坏死性肉芽肿性血管炎，其发病机制复杂。流行病学调查表明基因遗传背景、年龄、性别等因素参与GCA的发病。基因多态性会导致GCA发病风险增加，其中主要组织相容性复合体II（MCH-II）变异型是最主要的基因背景，同时，有研究发现HLA-DRB1等位基因变异构成GCA的基因危险因素，这表明GCA是一个抗原驱动的疾病，但是驱动抗原的本质目前还不清楚。特别是，最近有研究发现NLRP1和PTPN22是GCA的易感基因，使这种复杂疾病的发病机理更趋复杂化。近年来通过利用如全基因组关联研究（GWAS）和免疫芯片（IChip）定制SNP-array数据分析等高通量基因分析平台，为免疫介导疾病的遗传基因研究指出新的方向。

GCA以Th1介导的高强度免疫应答为特点，伴有IFN-γ和IFN-γ诱导产物的高表达。近年来，研究者发现Th17介导的免疫应答也参与GCA的发病，并且Th17介导的免疫应答强的患者对糖皮质激素的治疗较敏感。继原始反应之后的放大的级联反应在GCA的进展中起关键作用。IFN-γ是巨噬细胞强有力的催化剂，巨噬细胞可以维系炎症级联反应，并参与血管损伤。巨噬细胞产生IL-1、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子，TNF-α和IL-6的组织表达水平和血清浓度同疾病活动相关。趋化因子、内皮细胞黏附分子和集落刺激因子也表达于炎性病灶中，其通过延长炎性细胞的半衰期来加强炎症循环过程。

活化的巨噬细胞或者损伤的血管平滑肌细胞产生的细胞因子会引起血管重塑，导致成纤维细胞分化为平滑肌细胞并向内膜迁移和细胞外基质蛋白沉积，进一步引起内膜增生和管腔狭窄，从而使患者出现缺血性症状。血小板源性生长因子（PDGFs），转化生长因子β（TGF-β）和内皮素1可能引起成肌纤维细胞活化并产生基质蛋白，最终导致血管闭塞。

二、GCA的影像学进展

影像学在检测颞动脉及其他大动脉的炎性改变方面具有重要价值。意大利的Nicolo Pitione博士指出，大血管的影像学检查“是一个比较新的领域”，彩色多普勒超声、磁共振血管造影以及增强CT都可以使血管壁和管腔显影，证明血管壁炎症的存在，在血管狭窄和动脉瘤发生之前，可早期诊断动脉炎。

1．彩色多普勒超声

在诊断GCA上，颅动脉超声多普勒比金标准的颞动脉活检更有价值。

英国的Croft博士证实，对于起病3个月的大血管炎，超声和及颞动脉活检诊断的敏感性分别为83%和53%，特异性为98%和100%，阳性预测值为97%和100%，阴性预测值为88%和47%。同时Croft博士也指出，由于该血管炎常呈节段性病变，有可能在随机进针的部位活检结果正常，而多普勒超声可以以完整的动脉作为检测对象，从而明显提高诊断的敏感性。尽管颞动脉活检是诊断GCA的金标准，英国风湿病学会指南也推荐用其诊断疑似GCA病例，但诊断的敏感性只有40%左右。从2005年开始，Croft博士等选取87位71～75岁之间疑为GCA的男性为研究对象，以多普勒超声作为检查手段，结果显示30例患者出现阳性“晕”征。同时，Croft博士等为大约50%的患者进行动脉组织活检，阳性及阴性结果各占50%。这表明，如果以组织活检作为GCA的确诊依据，那么多普勒超声检查存在20%的假阳性。另外57例患者的超声检查结果为阴性征象，其中11例患者接受活检。1例患者活检时出现阳性结果，随后证实该结果为假阴性。这再一次表明超声可能比活检更灵敏。

彩色多普勒超声尤其适用于检测浅部动脉（包括颞动脉）的炎症。然而，超声在诊断GCA时也存在局限性，主观因素包括：依赖于研究者的水平，需要研究者有血管超声的专业知识；客观因素包括：患者在使用4～5天的激素治疗后，检查的阳性率会迅速下降，所以需要在疾病早期行超声检查。

2．CT或磁共振血管成像（CTA 或 MRA）

动脉的炎症表现，如管壁增厚和血管水肿，在超声上表现为炎性动脉内腔周围的环状低信号，在CTA和MRA上则表现为相反的高信号。而深部大动脉，如胸主动脉和腹主动脉，则应以CT或MRI为检查手段，因为在多普勒超声上是难以显像的。主动脉及其主要分支的CTA或MRA可有助于评价GCA患者动脉病变的程度和范围（管腔狭窄、动脉瘤及动脉解剖学改变）以及监测动脉炎症进展。MRA和CTA还可以判断有外周动脉炎表现但活组织检查阴性的可疑GCA患者是否存在大动脉累及。

3．PET检查

大血管的炎症可用18氟脱氧葡萄糖示踪的PET检测，但是，PET在颞动脉和肾动脉的检查上有局限性。此外，PET难以显示动脉壁在解剖学上的细节，因此，在发现管腔狭窄和动脉瘤上用处不大，但是PET可以作为检测胸主动脉、腹主动脉、锁骨下动脉、腋动脉、颈动脉、髂/股动脉以及上下肢动脉炎症的影像学手段。法国卡昂行政区中心医院的Boysson招募133位确诊为GCA的患者，进行PET-CT检查。在半数患者中，PET扫描显示有阳性信号，平均涉及到身体的四个部位，其中，79%的阳性病例有胸主动脉的异常显影。与PET结果阴性的患者相比，阳性者示踪剂在头部以外部位的浓聚较多见，而在头部的浓聚比较少见。

三、GCA的治疗

糖皮质激素（GC）是治疗GCA的基础药，极大程度地降低GCA患者失明的发生率。强的松或者其等效药物的初始剂量为40～60mg/d，顿服或者分3～4次口服。没有严重的缺血性并发症的患者在应用40 mg/d初始剂量的强的松后，病情有很大改善。当患者全身炎症反应严重或出现并发症时，需要应用大剂量GC，可以好地抑制IL-6，改善急性期反应。当患者临床症状改善或实验室指标正常时，可以考虑减量。初始时每两周减量10%～20%，一旦强的松剂量在10mg/d以下时，减量速度要求更慢（一般每个月减1mg）。有严重的视觉缺血性并发症的GCA患者，GC的剂量要求更高，通常强的松的初始剂量为60mg/d，或者可以考虑甲强龙冲击疗法（甲强龙1g/d，连用3天）。遗憾的是，在多数情况下，尽管应用GC类药物，GCA患者视力损伤预后仍不佳。

免疫抑制方案也可以用于大血管血管炎的治疗。应用GC后出现副作用或者因为疾病复发而需要长期应用激素的患者，应该加用可以节制GC剂量的替代药物，尤其是甲氨喋呤（MTX）。然而，一项针对新近诊断为GCA患者的随机对照实验的综合分析表明，MTX（每周10～15mg）对于降低疾病复发率效果不佳。

GC相关的不良事件极大的影响GCA的结局。另一个可以节制GC用量的药物是环磷酰胺（CYC）。研究者回顾性分析19位使用CYC治疗的患者，其中15位在大剂量GC治疗失败或中到大剂量GC（联合或不联合甲氨蝶呤（MTX））治疗复发后开始接受CYC治疗，而另4位患者治疗初始即接受CYC治疗。随访时间为1个月至近9年。随访结果提示CYC在提高疾病的缓解率，缩短从疾病活动到缓解的时间以及节制糖皮质激素的用量方面有重要的价值。尤其是一位患者在CYC使用的3月后，反复颞动脉活检证实炎性浸润消失。研究者认为：对于长期需要中到大剂量的GC治疗或GC相关不良事件高风险的患者，CYC可能是一种有利的选择。

3．其他

抗TNF-α疗法对GCA患者的疗效尚不清楚。抗IL-6受体单克隆抗体疗法对于糖皮质激素或其他生物免疫抑制剂无效的难治性主动脉炎患者是一种有效和相对安全的疗法。为了预防GCA缺血性并发症如卒中、视力丧失等，目前推荐所有无禁忌证的GCA患者服用阿司匹林。

四、总结

GCA在临床上已相对常见，临床医师应提高对该病的重视。GCA疾病包含的两种成分：炎性反应和动脉病变，随着对发病机制研究的深入，临床医师和病理医师已对GCA有了新的认识。同时，影像学在GCA诊断上的应用明显误诊和漏诊率。但是，“影像学研究的选择和读片方面缺乏公认的标准”，GCA的治疗仍面临挑战。针对炎性病变和血管病变的新的靶向药物有待引入研究。