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作者：汪曼晖(皖南医学院弋矶山医院)
编辑：春雪
编者按：我国GCP与ICH-GCP之间有很多异同点，两者各自有其优势和缺点，本文从伦理委员会、申办者的职责、受试者权益保护、试验用药品的管理、文件资料管理5个方面阐述两者之间的异同点，针对以上比较结果作出讨论和提出建议。提出通过借鉴国际药物临床试验管理规范的优势经验，进一步完善我国GCP的制定和药物临床试验监管工作，使我国临床试验政策法规的制定能够与国际接轨，更好地规范临床试验行为，提高临床试验质量。
人用药物注册技术要求国际协调会议(Interna-tional Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH) 于1996年5月定稿了《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice，GCP)的指南，1996年6月一1997年3月，欧盟、日本和美国接受或颁布法令，要求所有用于支持新药申请的临床试验均应按照ICH-GCP的要求进行，并且澳大利亚、瑞士、加拿大和世界卫生组织等作为参与ICH-GCP制定的地区或组织也对此表示认可 。
我国《药物临床试验质量管理规范》于2003年6月4日经国家食品药品监督管理总局(CFDA)审议通过并发布，自2003年9月1日起施行。CFDA-GCP根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》制定，并参照了ICH-GCP大部分原则。CFDA-GCP的颁布为规范我国药物临床试验全过程，提高我国药物临床试验水平起到了很大的推进作用，但与ICH-GCP对比发现，其内容的先进性、规范性和可操作性上与国际规范还存在一定的差距。本文主要通过对我国GCP与ICH-GCP的比较分析，找出ICH．GCP值得借鉴之处，针对与我国GCP的差异提出建议，以期使我国药物临床试验政策法规更好地与国际接轨，更好地规范临床试验行为，提高临床试验质量，减少国内药物在国外上市因重复试验和重复申报导致的资源浪费。
1 CFDA-GCP和ICH-GCP异同点的比较分析
1．1 伦理委员会
两者都规定了伦理委员会至少5人组成，应有非医药专业人员和来自其他单位的人员；不同点是我国GCP还规定应有医药相关专业人员、法律专家和不同性别的委员，这点是值得认同的。但由于条款中未更细致地规定“非医药专业相关人员”、“法律专家”、“来自其他单位的人员”是否可以是同一人，而我国伦理委员会实际上并非如欧盟等国独立于研究机构之外，多数是设立在医疗机构当中的，组织和利益上都缺乏独立性，因此实际操作起来往往前述3类人员变成了同一人兼职，这虽没有明确违反GCP条款，却是违反了GCP的初衷。
ICH-GCP对伦理委员会的操作程序给出了非常详细的规定，包括伦理委员会应当接收的文件，审评内容、频度、方式、顺序，研究人员应立即报告伦理委员会的事项和伦理委员会应迅速通知研究者／研究机构的事项等，具有很强的可操作性。我国GCP仅给出了一些指导性建议，因而使得各个伦理委员会操作起来经常各有不同，虽然各个中心都努力互相借鉴经验或借鉴ICH-GCP的经验，但因为没有统一的指导性原则，使得类似于到会委员数不符合标准或未到会委员参加投票的情况时有发生。
1．2 申办者的职责
CFDA-GCP要求在开始一项临床试验之前，申办方必须取得CFDA同意开展该临床试验的批件；但在ICH-GCP中，对应的项目“主管部门对试验方案的认可／批准／通报”仅为“wherrequired”(有需要时)，即非必须条件，有的国家的药品监管部门，例如美国FDA对于临床试验的开展是默许的形式批准临床试验。并且CFDA-GCP对研究者要求较高，必须是“在医疗机构中具有相应技术职务任职和行医资格”。ICH-GCP对此并无强制要求，相对的，ICH-GCP对于临床试验开展过程中的具体法规要求和药品上市批准则要求更加细致严格。其实可以看出ICH-GCP对于临床试验的准入门槛是比CFDA-GCP要低一些的，而准出门槛则略显相反。
近年来，随着药品研发过程变得越来越复杂，药企需要在竞争日趋激烈的环境中求得生存和发展，必须尽力缩短新药研发所需的时间、成本和风险，在这种背景下，应运而生的是以合同研究组织(Con．tact Research Organization，CRO)为主要表现形式的生物医药研发外包服务业 。 不论CFDA-GCP还是ICH-GCP都默认申办方可将临床试验中的工作 和任务委托给CRO来处理，但相比于ICH-GCP要求“转移的权责应当有书面说明，并且试验数据的质量和完整性的最终责任永远在申办者”，施行过程中申办者也始终关注试验进程并且把控所有重要决策的下达。我国CRO尚存在专业性不够强、市场规模小、高级科研人才缺乏、知识产权意识差强人意等短板，国内申办方过早过度的依赖CRO，将临床试验过程中所有事宜全权委托，甚至对试验方案的内容都不甚了解，这对于后期核查工作和临床试验结果申报无疑都是不利的。
1．3 受试者权益保护
除伦理委员会的审查外，受试者权益保护的另一重要保证是有效的知情同意。CFDA-GCP中将知情同意过程归属为伦理委员会的职责，ICH-GCP中伦理委员会和研究者分别对知情同意书(informed consent form，ICF)的审核和签署负有责任，两者有前后关系，没有轻重比例，单一的归为任何一者的责任都是不恰当的。但从实际操作上来讲，在“研究者在获得知情同意知情之前必须获得伦理委员会的书面批准／赞成意见”的前提下，知情同意过程规定在研究者职责下更为恰当。
对于伦理委员会而言，遇到的多是ICF批准过程遇到的问题，实际上，国内伦理审查ICF一次性通过的很少，基本都要进行二次修改。知情同意书普遍存在的问题包括试验风险避重就轻、受试者未被告知替代疗法、受试者采血量、采血次数等风险未被详细告知、对受试者的“补偿”含义模糊等。这可能是由于GCP本身对于ICF的内容规定就不甚清晰，仅有类似“如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿”等寥寥数语。
造成这些情况有申办方的因素，也与国内缺少相关的政策法规有关。新药上市前的临床试验面临着很多未知的因素，受试者面临的风险也很大，受试者损害赔偿是必须在试验开展前就定责明确的事宜，ICH-GCP中对受试者损害赔偿的描述比我国更为详细，国外(如美国)有专门的受试者保护法。
我国在相关法律中也有涉及到受试者权益保护的部分，但缺少具有针对性的具体补偿办法，即使受试者因试验原因受到损害时索赔往往也无法可依，只有在实际操作中具体情况具体处理，这既不符合国际法规，也给受试者健康和权益的保护埋下隐患。
1．4 试验用药品的管理
我国GCP在第10章简述了试验用药品管理的一些指导性意见，相比于ICH．GCP中对于试验用药品管理的描述而言，显得比较空洞，其中除了明确“试验用药品的使用由研究者负责”，其他各个环节的责任归属并不明确。
ICH-GCP中针对试验用药品的管理，明确了研究者／机构和申办方的责任归属。在“研究者一试验用药品”中详述了试验用药品使用的管理办法，规定试验用药品的使用需要准确计数、专人管理、遵循方案、详细记录、多方核对等，甚至对记录内容应包括“日期、数量、批号／系列号、时效期(如有)、和分配给试验用药品和试验对象的特别编码”都做了描述。
又在“申办者”部分中详述了“有关试验用药品的资料”、“试验用药品的生产、包装、标签和编码”、“研究产品供应和管理”以及申办者应当确保按时将试验用药品送达研究者，保存运输、接收、分发、收回和销毁记录，有回收记录和销毁记录等规定。对于试验用药品的管理可以说是事无巨细面面俱到，基本考虑到了可能会遇到的各种问题，具有很强的可操作性。
1．5 文件资料管理
两者对于文件资料管理最为明确的区别即所有临床试验资料CFDA-GCP要求研究者保存至临床试验终止后5年，申办方保存至临床药物批准上市后5年，ICH-GCP年限要求为2年。值得注意的是，CFDA-GCP中所列文件均为项目必须文件，在实际的I临床试验开展中，往往会出现其他的文件需要备案留存，如受试者招募广告、保险证明、样本运送指南等，相比于CFDA-GCP只列出必须文件，ICH-GCP采取的是将可能出现的文件均列举出来，其后标注上“if used(如果使用)”、“wherrequired”(有需要时)、“if applicable”(如适用)等字样加以区分。
CFDA-GCP和ICH-GCP对于试验方案的项目描述大致相同，只是描述风格上CFDA-GCP更简洁明了，ICH-GCP则展开详述，要求非常细致，如果是程序性的规范要求，会具有很强的操作性，但考虑到实际情况，CFDA-GCP的规定至少目前看来更适合于国内临床试验项目的方案制定的情况，条目虽然描述的简略，但是经过多年的经验累积也已基本形成了普遍认可的范本。
反而因为ICH-GCP的规定非常细致繁复，使得一些国内研究者参与国际多中心项目试验方案的制定时有所不适应，机构和研究者往往需要填补过多的以往在遵从国内GCP开展临床试验的过程中制定好却不适用于ICH-GCP的文件内容，更甚者在试验启动之前就因过多的形式化的书面工作对试验产生疲惫抗拒心理，对鼓励国内研究者承接国际多中心项目也产生了阻力。
2 CFDA-GCP和ICH-GCP异同点的原因分析
2．1 政策法规集中控权
在2009年发布的《中国药物临床试验现状和发展》调研报告中，针对目前中国药物临床试验领域发展的最大障碍，95％ 以上的被调研者选择了“相关政策”一项 ，这个“相关政策”指的就是药物临床试验审批期过长，审批流程繁琐，但对后期的监管不足。
相比于ICH-GCP，中国GCP显然注重加强了临床研究的批准权和管理权的集中控制，即批准研究在制度上要求较高，但临床试验开展前后的各个发展环节，包括结果优化、临床前研究、临床研究、研发外包产业等，以及包括伦理委员会、临床试验保险体系、不良反应预警和知识产权保护等在内的体系建设均表现出不够全面和发展不均衡，落后于发达国家和亚洲同水平国家。
2．2 适用范围不同和临床试验经验不足
ICH-GCP作为国际通用准则，初衷就是为了解决ICH成员国在过往新药申报过程中已经发生的分歧和资源浪费。发达国家开展临床试验较早，美国早在1962年就通过了《Kefauver．Harris修正案》，揭开了药品研发与评价科学性新时代来临的序幕。
ICH-GCP是建立在已有的丰富的临床试验经验的基础上的管理规范，制定于包括美国、日本和欧盟在内的多个发达国家保证该规范适用于本国的前提下，在制定过程中已解决了适用性问题，并且基于各自和共同的利益考虑，涵盖了临床试验过程中可能遇到的各种情况。
CFDA-GCP的目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，是中国为推进新药研发进程做出的努力尝试。
中国于1983年开始在全国批准临床药理基地，近年来在药物临床试验领域虽然取得了较为长足的发展，但依然在全球药物临床试验研发体系中居于较为落后的位置，尤其在GCP制定之前，临床试验开展的数量较少，水平和效率较低，国际临床试验经验不足，使得法规的适用范围基本局限于国内临床试验，内容也仅起到了提纲挈领的指导性作用，而在遇到具体状况时常常找不到应对方法。
2．3 文化差异和伦理关注焦点不同
中西方文化差异使得ICH-GCP在评价临床试验中受试者利益的保护时，多考虑受试者是否完全知情、是否有适当补偿、是否购买保险等方面，我国伦理审查尚会仔细斟酌方案的科学性、合理性、受试者对试验的接受程度，一些涉及到社会舆论和个人情感敏感区域的项目往往较难通过审评，比如国际试验中使用的妊娠信息采集问卷会在一些伦理审评会上因为传统观念中对生育讳莫如深的看法，变成非医药专业委员争执的焦点。
归根结底，还是因为我国民众对于药物临床试验接受度较低，甚至存在一定误解，招募受试者过程遇到的主观性阻力较大。再如，ICH-GCP提出了弱势对象的概念，特指在“临床试验受试者”这一人群中相对处于弱势状态的一部分人，如医学、药学或护理专业的学生，附属医院和实验室人员等。我国目前对此的关注显然是不够的，I期药物临床试验受试者的重要来源之一仍然是学生或者附属医院和实验室工作人员，虽说受试者都是在绝对自愿的前提下成为受试者，但始终伴随着其他利益高于人权的隐患征兆。
伦理规范作为有别于科学话语的另一套理论构建，一直是中西方科学技术交流中的权益利害与话语争夺中心，作为药物临床试验开展过程中的重要关注点，已经引起我们的重视但显然并没有达到符合国际规范的水平，需要情理和道德来维系的规范显然比可以依靠文字和记 录来约束的准则更难把持。
经验不足和政策法规的倾向性区别，以及东西方文化差异和关注焦点的不同，解释了GCP与ICH-GCP的大部分不同。较之西方国家，我国伦理委员会的建立尚处于起步和探索的阶段，独立性和规范化管理的不足；国内作为申办者的药企，大部分都是很年轻的企业，面对审批困难的新药政策法规，更多的将重心放在了如何通过报批，而非关注于临床试验本身和新药研发给健康事业带来的生机，难免对责权有所模糊和推诿；研究机构和研究者，在国家逐步完善的体系中仍然处在较尴尬的位置，认识和经验缺乏，使得面对临床试验的开展心有余而力不足，如何将临床试验与日常诊疗工作结合，如何权衡两者关系，如何最大限度保护受试者利益，都是我们面临的问题。我们正在摸索中前行，经验尚需累积，GCP目前可能无法做出太详细的规定指导，但是当经验累积到一定阶段，相信相关政策法规也需要做出相应的调整。
3 对我国临床试验工作的启示和思考
GCP显示出的与ICH-GCP的异同，启示我们的既是机遇，又是挑战。中国作为世界上最大的发展中国家，在全球药物研发链条中占据着不容置疑的重要战略地位，新药研究终究是全球化的事业，然而中国在很长时间里，都并没有参与和享受到药物研发的卓越成果。
中国地区庞大的病人基数群体，基础设施完备的临床研究机构，高素质的研究人员和快速增长的医药市场等优势，日趋吸引着各大跨国药企将临床试验开展到中国。这对于创新药研发水平还相对落后的中国来说，无疑是一次机遇。
然而，国际多中心药物临床试验在中国开展却面临着独有的门槛，比如审评时间过长，长达6～9个月的审评时限把很多国际多中心试验拒之门外 ，中国在等待中丧失了很多机会。
在跨国制药企业研发的战略转移之际，我们需要以一种开放的姿态，抓住机遇，迎接挑战。我们需要在符合我国国情的基础上，建立有效的伦理委员会监管机制，政府牵头制定统一的标准化操作规程和统一的指导性意见，加强对伦理委员的培训和资质认定并提高考核标准，规范药物临床试验机构伦理委员会的管理和保持其独立性。将药物临床试验以更多样的方式，更浅显的语言宣传给更多的普通民众知道，使他们充分获悉临床试验的伦理性和科学性以及国家对临床试验审批的严格性，同时规范出统一的受试者招募模式或流程。
我们应当逐步与国际接轨，适当调整政策法规，尽量缩短新药临床试验审批时限并在合法合理范围内简化不必要的重复劳动和形式主义的人力物力损耗。在临床试验施行过程中监管部门、研究机构和申办方保持良好沟通，研究者加强培训、管理和认证，研究机构提高临床试验管理水平，积极保护受试者权益，明确临床试验责权归属，同时完善电子数据采集系统，提高临床试验的质量，缩短研究的周期，并勇于承接国际多中心临床试验。我们应当借鉴国际先进经验，加快中国临床研究的国际化进程，与全球新药开发的步调频率同化，推动我国医药事业向着更高更好的未来发展。
摘自：《中国新药杂志》，2014年第15期 |
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