反复胚胎种植失败——你了解这些吗？（五）

前几期我们了解了与反复胚胎种植失败（recurrent implantation failure, RIF）有关的子宫内膜异常，系统性因素以及生活习惯和临床操作因素等等。临床上如能在胚胎种植前预估患者的子宫内膜的容受性及胚胎种植成功率，对应用个体化种植方式和提高种植成功率十分有益。正如第一期所述，子宫内膜的组织学变化能够提示胚胎种植窗口期，然而临床对照试验提示这项检测的准确度较低。

另外，许多生化因子表达异常也可以代表子宫内膜的容受性异常，然而临床上并无相关应用[1]。而目前的一项前沿技术——子宫内膜容受性分子诊断正被证实适合在临床上应用。下面我们来了解一下它的真面目。

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子宫内膜转录组阵列

转录组分析（transcriptome analysis）主要用于分析组织样本中mRNA的表达情况。子宫内膜转录组阵列测试（Endometrium transcriptome array）的雏形最早由澳大利亚维多利亚州的研究报道于2004年应用[2]。他们在43名健康女性的完整月经周期中观测到了子宫内膜基因表达的图谱，并指出通过检测内膜全基因组表达能预测到内膜的周期情况[2]。同样适用这种技术发现在子宫内膜胚胎种植窗口期，大量的免疫相关分子得到了表达[3]。该项结果提示了在胚胎种植窗口期，一些特征性的基因表达可代表内膜的容受性优劣。

而后续美国的一项报道将这项技术应用于人工周期促排卵的患者中，并发现人工周期中内膜的基因表达与自然周期类似[4]。2010年瑞士的一项小型研究发现不孕症女性的内膜转录组结果与健康女性存在明显不同，尤其是细胞定位和蛋白转运方面的基因表达[5]。该结果更确认了转录组分析可以成为临床诊断的一种手段。2009年以色列一项在反复胚胎种植失败的患者中应用这项技术，确认了RIF患者的内膜基因表达与健康者有明显不同[6]。

那么，这项技术在临床应用时的准确率如何呢？2010年新西兰的一项小型研究发现，内膜转录组分析的结果与组织学活检的结果准确度类似[7]。而2011年西班牙的一项研究发现，内膜转录组分析结果能够准确预测内膜周期以及是否患有RIF，敏感度和特异度均较高[8]。

2013年他们又进行的另一项研究，将这项技术应用于临床110名接受IVF治疗的患者中（含85名RIF患者），在她们自然周期的LH峰值后第7天或者人工周期的应用孕激素后的第5天获取内膜样本进行转录组分析。结果证实，RIF患者中有22名分子诊断的结果为内膜容受性差，而经过临床个体化调整和第二次分子分析后，RIF患者与对照均获得相似的胚胎种植成功率[9]。看来，子宫内膜转录组阵列分析是一项准确度较高的技术，能够准确预测内膜的胚胎种植窗口期，临床应用价值较大。

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子宫内膜蛋白组阵列

除了转录组阵列分析，目前研究还提示了蛋白组阵列分析（endometrium proteomics array）在预测内膜容受性上的价值。由于基因转录并不最终等于蛋白表达，其中还包括可能存在的转录后修饰和蛋白翻译修饰等。因此，蛋白组分析就显得比较准确。2014年西班牙的研究证实了这一点，发现蛋白组阵列分析RIF患者的蛋白表达差异与转录组技术的差异并不完全一致[10]。而目前蛋白组阵列分析尚处于研究阶段，未来对其在临床的应用还需更多研究争取支持。

总之，随着子宫内膜容受性分子诊断技术的不断向前发展，目前还有内膜小RNA阵列、DNA甲基化阵列分析在研究过程中。可见，未来我们临床不但可以拥有更多提前预判子宫内膜容受性及胚胎种植成功率的利器，它还是一种更好的了解胚胎与母体互动的分子学工具。更多的重要分子标记物不断被发现，而我们对于胚胎种植的了解也随之更加深入。期望在不远的将来我们能够通过这项分子诊断技术，在疑难患者中得到更多的应用，提高胚胎种植率。

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参考文献

1.Cavagna,M.and J.C.Mantese,Biomarkers of endometrial receptivity--a review.Placenta,2003.24 Suppl B:p.S39-47.

2.Ponnampalam,A.P.,et al.,Molecular classification of human endometrial cycle stages by transcriptional profiling.Mol Hum Reprod,2004.10(12):p.879-93.

3.Talbi,S.,et al.,Molecular phenotyping of human endometrium distinguishes menstrual cycle phases and underlying biological processes in normo-ovulatory women.Endocrinology,2006.147(3):p.1097-121.

4.Mirkin,S.,et al.,Gene expression profiles and structural/functional features of the peri-implantation endometrium in natural and gonadotropin-stimulated cycles.J Clin Endocrinol Metab,2004.89(11):p.5742-52.

5.Altmae,S.,et al.,Endometrial gene expression analysis at the time of embryo implantation in women with unexplained infertility.Mol Hum Reprod,2010.16(3):p.178-87.

6.Koler,M.,et al.,Disrupted gene pattern in patients with repeated in vitro fertilization (IVF)failure.Hum Reprod,2009.24(10):p.2541-8.

7.Evans,G.E.,et al.,Gene expression confirms a potentially receptive endometrium identified by histology in fertile women.Hum Reprod,2012.27(9):p.2747-55.

8.Diaz-Gimeno, P.,et al.,A genomic diagnostic tool for human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature.Fertil Steril,2011.95(1):p.50-60,60 e1-15.

9.Ruiz-Alonso,M.,et al.,The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure.Fertil Steril,2013.100(3):p.818-24.

10.Garrido-Gomez,T.,etal.,Deciphering the proteomic signature of human endometrial receptivity.Hum Reprod,2014.29(9):p.1957-67.

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