著名肿瘤学家《Nature》发文：癌症“附带性致死”不简单

癌细胞通常会删除抑制肿瘤形成的基因，这些缺失也会影响了其相邻基因，这被称为癌症的“附带性致死（collateral lethality）”，来自德州大学MD安德森癌症中心的科学家发现这种癌症事件将能为包括胰腺癌，胃癌和结肠癌在内的几种癌症带来新的治疗方法。

这一研究成果公布在1月18日的Nature杂志上，领导这一研究的是国际知名肿瘤学家Ronald A. DePinho，DePinho教授主要研究方向是癌症药物、人体衰老以及退化性疾病，是分子遗传学和实验鼠人体癌症模型扥项目的领头人，也是近年来备受关注的癌症“登月计划”的背后指挥者，这项“登月”计划的目标是在未来10年“显著增加病人的存活率”。这些癌症包括急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌以及卵巢癌，不过目前美国新总统上台，这一项目也许将会被搁浅。

2012年，Dana-farber 癌症研究所的研究人员发现当肿瘤抑制基因丢失时，附近的几种并不在癌症形成中起作用的基因也同样丢失，这也支持了20多年前提出的一个理论，即阻断其中一些邻近基因的剩余拷贝可能对癌细胞是致命的。这也就是说许多受到影响的基因由于“乘客”事件或由于它们接近频繁缺失的肿瘤抑制基因而反复丢失。这一理论后来被命名为“附带性致死”。

最新研究发现，在早期癌症发展过程中，当名为SMAD4的常见抑癌因子缺失时，一种被称为苹果酸酶2（malic enzyme，ME2）的邻近代谢酶基因也被剔除了，这表明苹果酸酶抑制剂有可能可以作为一种新的治疗方法。 

“我们为了将治疗策略扩展到与癌症发展不直接相关的致癌靶标上，分析了胰腺癌中的附带致死易感性，发现在某些患者群体中这种易感性可以进行药物靶向，”文章作者之一，癌症生物学家Prasenjit Dey博士后说，“几个癌症的基因组数据进一步表明这种治疗策略可能用于治疗许多癌症患者，包括胃癌和结肠癌患者”。

当几乎所有癌症中都会出现的抑癌基因缺失发生时，附带性致死就会出现，相应地，大量在肿瘤进展中没有直接作用的基因也就由于靠近抑癌基因而被删除。

胰腺癌中有三分之一会出现SMAD4缺失。这一研究小组发现当小鼠中SMAD4基因被删除时，也会导致ME2水平降低，ME2基因的的另外一个姐妹基因：ME3出现遗传缺失，就会引发一系列的事件，并最终调控称为支链氨基酸（BCAA）的一个氨基酸基团，后者对于癌症的成长能力至关重要。因此，如果可以开发出抑制ME3的治疗方法，就可以防止ME2缺失相关的肿瘤生长。

“我们的这一研究提出了一种细胞致死的新机制：BCAAs通过调控ME3，成为胰腺癌的关键作用因子，”DePinho教授说，“我们认为高度特异性的ME3抑制剂可以为许多癌症患者提供有效的治疗，不过还需要更多的研究。”

原文标题

Genomic deletion of malic enzyme 2 confers collateral lethality in pancreatic cancer