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【综述】伴眼部异常的小儿遗传性肾脏疾病或累及肾脏综合征

 范爹 2017-01-20


作者:赵丽君 姚勇

本文刊于:中华儿科杂志, 2016,54(10): 795-797


在临床中遇到某些伴随有眼部异常的肾脏疾病时,儿科医生易仅考虑到肾脏症状而忽略了眼部异常,或者仅关注眼部症状而忽略了肾脏异常,且小儿的表述能力有限,常导致漏诊、误诊以及延迟诊断,分析其原因在于对该类病的认识不够。下面以眼部主要异常表现为线索,对几种合并眼部异常的肾脏疾病或出现眼、肾损害的遗传性疾病的临床特点、遗传学进展等综述如下,以便全面认识和了解该类疾病,进而做出正确的诊断。


一、 眼部病变具有诊断意义或特征性眼部病变的先天或遗传性肾脏疾病

1. Alport综合征:

是以血尿、进行性肾功能减退、感音神经性耳聋、眼部异常为临床特征的遗传性肾脏疾病,有3种遗传方式,最常见为X连锁显性遗传,约占85%,由COL4A5基因突变引起[1],基因定位于Xq21-q22; 其次是常染色体隐性遗传,约占15%,致病基因是COL4A3或COL4A4基因,这些基因定位于2q35-q37; 罕见的有常染色体显性遗传,致病基因亦是COL4A3或COL4A4基因。(1)肾脏改变:患者多有血尿或慢性肾衰竭家族史,临床表现为不同程度的血尿,可伴蛋白尿及肾功能异常。肾损害呈慢性、进行性,男性尤为明显,常在20~30岁时进入终末期肾衰竭。肾组织电镜检查见肾小球基膜增厚、变薄和分层断裂;免疫荧光学检查显示肾小球和(或)皮肤基底膜完全或部分不表达Alport抗原簇。(2)肾外症状:①眼部异常以前圆锥形晶状体及斑点样视网膜病变最具有特征性[2]。②耳部损害多为双侧2 000~8 000Hz范围的进行性感音神经性耳聋,大多于30岁前出现。③可伴发血小板减少症、食管和(或)女性生殖道的弥漫性平滑肌瘤等。


2. Fabry病:

是GLA基因突变导致α-GLA活性部分或全部丧失,造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇在人体各器官、组织如心脏、肾脏、胰腺、皮肤、神经、肺等大量贮积,最终引起一系列脏器病变[3],该基因位于Xq22,为X染色体隐性遗传性疾病。临床以血管角质瘤、发作性周围神经痛、进行性肾衰竭、角膜和晶状体混浊、少汗、心血管损伤等为主要表现。(1)肾脏改变:肾脏受累可以早在儿童期或青春期出现,最初表现为微量白蛋白尿、肾小管浓缩功能障碍,多尿、夜尿,逐步发展为轻至中度蛋白尿,肾病范围蛋白尿少见。进展缓慢,一般于40岁后进入慢性肾衰竭,男性是Fabry病快速进展的因素。光镜下如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞呈空泡样改变,电镜下显示其内充满嗜锇性髓样小体是特征性病理表现[4]。(2)肾外症状: ①眼部症状:角膜轮辐状混浊在Fabry病的眼科表现中最具特征性[5],Gb3沉积于晶状体后囊所形成的特征性轮辐状混浊,有时被称为'Fabry晶状体'[5],结膜血管、视网膜血管迂曲和扩张。②周围神经病变:为下肢远端为主的肢端疼痛,常出现在手掌和脚掌,可放射至四肢近端,具有慢性或间断发作的特点。自主神经受累则表现为少汗、无汗、泪液及涎液减少、雷诺现象等。③皮肤血管角质瘤:表现为皮肤红色斑丘疹,小而凸起,多分布于'坐浴'区。④心血管损害。⑤其他:耳鸣、听力受损(高频感音神经性耳聋)、胃肠道症状等。


3.Pierson综合征:

为常染色体隐性遗传性疾病,致病基因为LAMB2,定位于染色体3p21,临床特点为先天性肾病综合征(NS)和明显的眼部异常。(1)肾脏表现:为早发性NS,常快速进展为肾衰竭,多于2岁内死亡,特征性病理类型为弥漫性系膜硬化。(2)肾外症状:①眼部异常:先天性严重瞳孔缩小(小瞳孔)为特征性病变,对光刺激和散瞳药无反应,也可出现晶状体异常、白内障等;系因睫状体、瞳孔开大肌缺失或发育不良所致。②神经系统表现:严重的肌无力和精神运动发育迟缓、智力发育障碍。


4. 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration):

是一种常染色体隐性遗传病,是位于13q14.3的ATP7B基因突变引起铜代谢障碍,导致铜在机体各组织沉积引起的代谢性疾病,引起肝功能受损、K-F环阳性、神经系统受累、肾功能损害等一系列表现[6]。(1)肾脏:肾受累可以出现水肿、蛋白尿、血尿、肾小管重吸收功能障碍等,也可以肾脏损害为首发症状。(2)眼:角膜K-F环,为本病特征性诊断体征,多见于伴神经系统受累的患者。(3)肝脏:是最常见的受累器官,多表现为慢性肝炎、肝硬化、乏力、纳差、呕吐、黄疸、腹水、浮肿等。(4)神经、精神症状:主要表现为锥体外系症状,也可有行为改变和学习困难。(5)其他:可有溶血性贫血、佝偻病、心肌病等表现。


二、尚有其他眼部异常的先天或遗传性肾脏疾病

1. WAGR综合征(Wilms tumor, aniridia, genitourinary abnormalities, and mental retardation syndrome):

是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,临床特点为Wilms瘤、虹膜缺如、泌尿生殖系统畸形和智力发育迟缓四联征[7]。病因主要与11p13上WTl和PAX6缺失有关,WTl的缺失会导致泌尿生殖系统方面的异常以及易发生Wilms瘤,而PAX6缺失不仅易导致虹膜缺失和眼睛发育异常,而且会使智力发育迟缓[8]。(1)泌尿生殖系统发育异常主要表现有隐睾症、尿道下裂、小阴茎,同时易合并Wilms瘤,患者常常并发肾小球肾炎、肾病综合征等。(2)眼部异常主要是虹膜缺如,也可伴发白内障、眼球震顫、眼睑下垂或失明。(3)智力发育迟缓,头面部体征可表现为嘴唇突出,下颌过小,耳外形较怪。


2. Bardet-Biedl综合征(BBS):

本病为常染色体隐性遗传性疾病,是由于BBS基因突变致机体纤毛功能障碍导致的全身多器官多系统疾病[9],目前已经发现18种基因(BBS1~BBS18)突变均可以导致BBS的发生[10]。临床特点为视网膜色素变性、指(趾)畸形、肥胖、性发育不全、智力低下、肾脏畸形。(1)肾脏异常包括肾结构和(或)功能异常。结构异常最常累及肾髓质,常见囊性变和肾发育不良,也可见肾积水,马蹄肾,异位肾,输尿管畸形等。功能异常多表现为肾小管间质损伤,临床多有多饮多尿,尿比重下降、氨基酸尿、糖尿、蛋白尿等。(2)肾外表现:①眼部病变:主要为视网膜色素变性,表现为逐渐加重的夜盲、视野缩小、中心视力下降和色觉丧失等,还可出现小眼畸形、白内障、青光眼、眼球震颤等症状。②肥胖:患儿出生时体重可正常,随着年龄的增长逐渐肥胖,多呈向心性分布。③肢体畸形:常见多指畸形、短指畸形和并指畸形。④性腺发育不良。男性多于女性,男性常表现为睾丸小、下降不全或隐睾,阴茎短小等;女性多出现闭经,经期延迟,子宫、阴道、阴唇等发育不良。⑤智力低下。


3.Senior-Loken综合征:

又称眼-肾综合征,是合并视网膜病变的肾单位肾痨,是一种常染色体隐性遗传疾病,致病基因是IQCB1(NPHP5),位于3q13.3。(1)肾脏病变:多尿、烦渴(夜间规律饮水)、尿浓缩功能下降、夜尿增多、尿比重低、继发性遗尿、贫血、疲乏、生长迟缓等,20岁前进展至ESRD。肾囊肿多发生于皮髓交界处。肾组织活检具有肾间质纤维化,肾小管基底膜断裂,肾囊肿形成三联征[11]。(2)眼部表现:最常见视网膜营养不良,病情可轻可重,重者早期出现Leber黑矇,轻者表现为轻度视力损害和视网膜色素变性。(3)其他:小脑性共济失调、肝纤维化、胸廓萎缩、贫血、生长迟缓[11]


4.Alstrom综合征:

又称肥胖-视网膜变性-糖尿病综合征,是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,致病基因为ALMS1,定位于2p13。临床特征为视锥-视杆营养不良、耳聋、儿童期躯干性肥胖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、Ⅱ型糖尿病、高甘油三酯血症,身材矮小、心肌病、进展性肺、肝、肾功能不全[12]。(1)慢性进展的肾脏疾病:表现为蛋白尿、高血压、烦渴多尿、肾小管酸中毒等,常伴下尿路功能障碍,反复尿路感染,膀胱输尿管反流,尿道狭窄,不稳定膀胱,多于青少年期进展为终末期肾病;肾组织病理学特点主要为肾小球硬化和肾间质纤维化[13]。(2)肾外表现:①眼部多表现为先天性视网膜发育不良,婴儿期眼球震颤,进行性色素性视网膜炎导致视力降低直至失明。②儿童期起病的躯干性肥胖,胰岛素抵抗、高胰岛素血症,多在11~12岁发展至糖尿病。③渐进性双侧感音神经性耳聋。④其他:肝酶的升高,慢性肝炎,肝硬化;高甘油三酯血症;性腺发育不全;黑棘皮病、身材矮小、脊柱侧凸或弯曲、高尿酸血症、性腺功能低下、中枢性尿崩症等。


5.Joubert综合征:

是一种以小脑-脑干发育不良伴发作性呼吸过度、眼球运动障碍、共济失调和智力低下为主要特征的神经发育障碍遗传病,可伴有视网膜、肾脏和肝脏等多器官损害,遗传方式主要为常染色体隐性遗传,少数为X连锁遗传,目前已经报道的致病基因有21个。(1)肾脏畸形为多发性肾囊肿。(2)肾外表现:①眼部病变:可有视网膜营养不良、眼球运动异常(斜视、眼球震颤)。②神经系统病变:小脑蚓部发育不全、肌张力低下、发育延迟为诊断必备3项,在CT或MRI上特征性的表现为'磨牙征'、'中线裂征'、'蝙蝠翼征'。③其他:呼吸节律异常(短暂发作性呼吸过度或暂停)、多指(趾)畸形、小头畸形、先天性心脏病等。


6.原发性高草酸尿症1型(primary hyperoxaluria):

为常染色体隐性遗传病,为位于2q37.3的AGXT基因突变所致。由于肝内肝丙氨酸-乙醛酸转氨酶(AGT)缺乏,乙醛酸转氨生成甘氨酸减少,而氧化生成草酸增加,导致草酸盐(主要为草酸钙) 在多个器官组织沉积。临床特征为多发性和复发性肾脏结石和(或)肾钙质沉着症[14]。(1)肾脏病变:主要表现为反复发作的尿石症和进行性的肾功能恶化,最后导致慢性肾功能衰竭。结石为多发性、双侧性,由草酸钙组成,故不透射线。(2)肾外表现:为草酸在肾外组织沉积所致。可累及眼部(视网膜炎),骨骼(导致骨痛、骨钙化、骨关节畸形、病理性骨折,累及骨髓时导致贫血,促红素治疗无效),心脏(心肌病、传导阻滞、低血压),血管(播散性闭塞性血管病灶、肢体坏疽、内瘘栓塞),神经系统(周围神经病变、单神经炎、多神经炎),皮肤(溃疡、网状青斑),视网膜病变,肝脾增大,睾丸增大和淋巴结增大等[15]


7.肾-视神经乳头缺损综合征(renal coloboma syndrome):

是位于10q24.3-q25.1的Pax2基因突变所致的一种常染色体显性遗传病,临床以肾脏畸形和视神经盘缺损为特征。(1)肾脏异常可出现蛋白尿、高血压、肾脏发育不良、多囊肾、马蹄肾和膀胱输尿管反流,可持续进展为ESRD,组织学可见肾单位数目明显减少伴肾小球代偿肥大,也可见肾小球硬化或系膜纤维化。(2)肾外表现: ①眼部异常主要为视神经盘缺损或牵牛花异常,以及角膜直径小,视网膜缺损,巩膜葡萄肿、囊性视神经畸形、色素性黄斑发育不良[16],最终导致视力下降,视网膜剥离。②耳、神经系统等受累:包括高频听力丧失、阿诺德-基亚里畸形、不明原因的癫痫发作以及关节松弛等。


8.Lowe综合征:

又称眼-脑-肾综合征,本病多发生在婴幼儿,是一种以先天性白内障、智力低下、肾功能异常为主要临床特征的X连锁隐性遗传性疾病[17],致病基因为Xq25-q26.1区域内的OCRL基因[18]。(1)肾脏病变:主要为近曲小管功能障碍,重者表现为Fanconi综合征,最终累及肾小球导致慢性肾功能不全。(2)肾外症状:①眼部病变:100%患儿有先天性白内障,大约50%可见婴儿型青光眼,还可伴发小眼球、眼球内陷、斜视、视网膜变性、角膜瘢痕等[19]。②神经系统改变:精神运动发育迟缓,肌张力减退,智力低下,适应不良性行为,腱反射消失,约1/3患儿有轻微脑室扩大和复杂易变的室周小囊肿。③其他:约1/4患儿有隐睾症、佝偻病、前额突出、马鞍鼻、关节肿胀、病理性骨折等。


9.Galloway-Mowat综合征:

为常染色体隐性遗传病,致病基因定位尚不清楚,临床特点为肾病综合征伴有小头畸形、精神运动发育落后。(1)肾脏病变:NS大多数出现在2岁前,肾脏病理改变见多种病理类型和小囊性发育不良,免疫荧光见IgG和C3在系膜区和沿基底膜沉积,电镜见基底膜不规则增厚和足突消失[20]。(2)肾外症状:①眼部异常:可见角膜浑浊、白内障、前裂综合征、睫状体和虹膜的发育异常、视力障碍。②神经系统症状可表现为小头畸形、癫痫、肌张力减退、精神运动发育落后等,影像学检查可见明显的脑穿通畸形、脑软化、巨脑回及脑萎缩。③特殊面容:前额小、眼距宽、内眦赘皮、耳廓大而软、高腭弓、牙槽增宽或小颌畸形等。④其他:胃肠道畸形、骨骼畸形、听力障碍等,女性可出现卵巢发育异常。


除眼-肾综合征、肾-视神经乳头缺损综合征之外,以上疾病国内已有报道。通过对以上疾病的遗传学及临床特征分析,有助于提高对该类疾病的认识。临床中遇到伴有眼部异常或难以诊断的累及肾脏的儿科疾病,应对就诊患儿进行详细的眼部检查,有助于发现线索,以便早期诊断。


参考文献(略)


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