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旁系致死:癌细胞会删除抑制肿瘤形成的基因

 昵称32772025 2017-01-21


癌细胞通常会删除抑制肿瘤形成的基因。这些缺失也可能延伸到邻近的基因,这一事件被称为“旁系致死”(collateral lethality),这可能为几种癌症的治疗方法创造新的选择。


德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现:早期癌症发展时常见的、被称为Smad4基因肿瘤抑制基因被删除时,附近的一个被称为苹果酸酶2(ME2)代谢酶基因也被根除。丢失临近的看家基因造成代谢上的缺陷可以作为药靶,导致旁系致死的效应。该现象表明在ME2缺失的癌细胞中,其姐妹基因苹果酸酶ME3的抑制剂可能作为一种新的治疗方法。研究结果于1月18日在线发表在Nature上。



文章的第一作者Prasenjit Dey博士说:“在扩展治疗策略的努力中,在和癌症发展直接联系的靶标之外,我们已经在胰腺癌中鉴定出了在某些患者人群中可以用针对性药物靶向的旁系致死。多个癌症的基因组数据进一步表明这种治疗策略可能会帮助许多癌症患者,包括那些胃癌和结肠癌患者。”


旁系致死经常在癌症普遍发生的肿瘤抑制基因被删除时出现。于此对应的是,大量和肿瘤进展没有关系的基因,作为和肿瘤抑制基因临近的结果也会被删除。


SMAD4在三分之一的胰腺癌中被删除。研究小组发现当小鼠的SMAD4被删除时,会导致ME2的水平的耗竭。而ME2的姐妹基因——ME3的基因耗减,开启了一个复杂的链式事件最终造成被称为支链氨基酸(BCAA)的最终调节,它对癌症的兴旺发展至关重要。因此,如果有一种治疗能开发出来抑制ME3,就可能防止ME2删除的肿瘤生长。实验显示ME3耗竭选择性的杀死ME2失效的胰腺导管腺癌细胞,这和ME3在ME2失效的癌细胞中的基本作用是一致的。


MD安德森的总裁,也就是文章的通讯作者RonaldDePinho教授说:“我们的工作表明在胰腺癌中细胞杀伤的机制涉及通过调节ME3来调节BCAA。我们提出了高度特异性的MC3抑制剂可以为很多癌症患者提供有效治疗,但还需要做更多的研究。”


Genomic deletion of malic enzyme 2 conferscollateral lethality in pancreatic cancer   Nature (2017) doi:10.1038/nature21052

'Collateral' lethality may offer newtherapeutic approach for cancers of the pancreas, stomach and colon /news/2017-01-collateral-lethality-therapeutic-approach-cancers.html

Muller F L, Aquilanti E A, Depinho R A. Collateral Lethality: A new therapeutic strategy in oncology[J]. Trends in Cancer, 2015, 1(3):161-173.

(来源: 生物探索 2017-01-20)

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