 肺泡蛋白沉积症，如何鉴别诊断？ 整理丨666 来源丨医学界呼吸频道 一 肺泡蛋白沉积症 1、肺泡蛋白沉积症的概况 肺泡蛋白沉积症(PAP)是病因未明的肺部疾病，最早由病理学家Rosen等于1958年首先报道，病理基础以肺泡和终末支气管内充满过碘酸雪夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色阳性的不可溶性的富磷脂蛋白物质为特征。大量蛋白样物质在肺泡内积聚，导致限制性通气功能障碍和弥散降低，进一步发展可导致呼吸衰竭甚至死亡。 根据发病机制的不同，临床上将PAP分为三类：先天性、原发性和继发性，三者共通点在于肺泡巨噬细胞清除表面活性物质功能下降。其中，肺泡巨噬细胞的成熟、分化以及吞噬、代谢表面活性物质的能力，受到GM-CSF的调节。 本病可发生于任何年龄，但以20-50岁多见，男性发病率较女性高2-4倍。近2/3患者有吸烟史，部分患者有粉尘、烟雾等环境暴露史。PAP目前病因不明，可能与感染因素、免疫缺陷状态、肺表面活性物质生成过多或转化异常、肺泡巨噬细胞功能缺陷或对吸入有害气体或粉尘的不寻常损伤反应以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因缺乏有关。 2、肺泡蛋白沉积症的主要临床表现 该病发病隐袭，约1/3患者无症状。主要临床表现是反复咳嗽和进行性劳力性呼吸困难，典型症状为进行性加重的活动后气促、轻咳，多无痰，少数可有不等量的白色泡沫样粘液痰，有时见块状、胶冻状或管型咳出，当继发感染时，则痰量增多(可呈脓性)。少见的症状包括发热、胸痛、疲劳、咯血，以及呼吸窘迫等。 查体呼吸音往往正常，有时尽管胸部影像学检查表现为大片浸润影，但肺部听诊仍可正常。重症有杵状指、紫绀等缺氧表现。肺部弥漫性病变重而体征相对较轻。如果出现发热或听诊闻及湿啰音，应考虑肺内合并炎症。PAP临床表现无特异性，极易误诊为其他间质性肺疾病而延误治疗。大约13％的PAP患者合并肺部感染。 3、如何确诊肺泡蛋白沉积症？ PAP的确诊主要依据肺活检(经皮、胸腔镜)或经支气管镜肺活检(TBLB)，在国内经TBLB进行病理组织学诊断是PAP诊断最主要的方法。 支气管肺泡灌洗液(BALF)结合临床表现和病史可进行诊断，在一定程度上可取代肺活检成为确诊PAP的依据。 PAP的BALF外观具有特征性改变，呈乳白色不透明的液体，离心沉渣镜检可见不定形的PAS染色阳性物质，沉淀物细胞学涂片D-PAS阳性，D-黏卡阴性，部分病例加做新奥兰染色(AB染色) 弱阳性或阴性，即可诊断PAP。该检查创伤性小、安全、患者依从性好。 近年来国内外学者对PAP患者的BALF和血清中肺表面活性蛋白A(S-PA)、肺表面活性蛋白D(S-PD) 浓度进行测定，发现S-PA、S-PD在PAP患者的BALF、血清中均明显增高，且特异性较好，因此BALF和血清S-PA、S-PD的检测有望成为诊断PAP的一个新的指标。 原发性PAP患者血清中存在GM-CSF，有较高的敏感性（100%）及特异性（98%），因此也可将其作为特发性PAP的血清学诊断指标。而检测血清KL-6的水平可作为PAP临床进程的重要参考指标。 Ben-Dov等提出特发性PAP的诊断标准： ①临床症状：以活动后呼吸困难、咳嗽为主要表现； ②胸部高分辨率CT：在肺泡实变和正常的肺实质之间出现明显的分界线，形成地图样分布，或见磨玻璃影、实变影与小叶间隔增厚交织形成铺路石样改变； ③支气管肺泡灌洗液(BALF)为乳白色类牛奶样液体，含有表面活性蛋白成分，电镜下可见板层小体，PAS染色阳性； ④经电视胸腔镜活检或经纤维支气管镜肺活检获取病理显示肺泡腔内充满颗粒状或块状嗜伊红物质，病理诊断是确诊特发性PAP的金标准； ⑤较高滴度的GM-CSF IgG抗体，但尚无统一的标准。 二 X线胸片表现 X线胸片是诊断本病的初级筛选方法，表现为与病理特征一致的两肺广泛性肺泡腔填塞，两肺广泛肺泡实变，显示为散在的粟粒状或颗粒状阴影，轮廓模糊，随病变进展融合形成不规则、斑片状、轮廓模糊的阴影，双肺病变广泛且较对称，部分病例在融合的阴影中伴有小点的透亮区，后者代表未实变而呈代偿性肺气肿的肺泡。不少病例病变分布以中央部位较多，自肺门向外放射，形成蝶翼征，并可见支气管充气征，类似肺水肿，但无心脏增大表现（图1）。  （图1） 部分病例经过数月或数年阴影可逐渐消失，这可能反映了疾病的一种自然病程。致密的实变影，特别是伴有空洞形成的，提示合并肺炎。 三 胸部CT或HRCT表现 1、肺部弥漫性斑片状实变影或磨玻璃样影，与正常肺组织分界清楚，呈地图样分布，其分布无特定区域，可以中央型为主（图2），呈蝶翼状分布，也可以以周围性边缘分布为主（图3），其形成原因可能与小叶间隔这一物理屏障将受累与非受累肺组织清楚分开，同时可以限制肺泡内物质在次级小叶间扩散，使病变边缘形成多角形、弧形或直线形。  （图2病变以纵隔为中心呈蝶翼状分布）  （图3 病变呈斑片状阴影，累及双肺周边） 2、弥漫的磨玻璃样影或实变影中见小叶间隔增厚，增厚的间隔形成的线状阴影将弥漫性磨玻璃影分割成多边、三角或四边形，状似铺路石征 (crazy-paving appearance,CPA) （图4）。病理基础是淋巴细胞和巨噬细胞浸润及水肿导致的小叶间隔增厚所致，小叶间隔增厚的密度高于实变区肺泡蛋白样物质密度，故网格状影仅见于磨玻璃影中，与病理学上间质水肿、小血管扩张充血一致，而非纤维组织增生。  （图4 病变呈磨玻璃样变，内见小叶间隔增厚形成的铺路石征） 虽然CT上表现的铺路石征对PAP非常有特征性，但其亦可见于严重感染、出血、肿瘤、吸入的和特发条件以及流体静力性肺水肿。因此铺路石征的放射学鉴别诊断是非常广泛的，包括左心衰、肺炎（特别是肺孢子菌肺炎）、肺泡出血、支气管癌、癌性淋巴管炎、弥漫性肺泡损伤（成人呼吸窘迫综合征）、辐射或药物诱导性肺炎、过敏性肺炎和肺静脉闭塞病等。 3、支气管充气征（图5）：中晚期PAP随着肺泡内蛋白样物质的增多，病灶密度增高，此时可出现小结节影、斑片状影或大叶性肺炎样等肺实变样改变。部分实变区内可见空气支气管征，可以表现为细小支气管充气征象，也可以仅见较大支气管充气征象，该征象的出现提示肺腺泡实变。支气管边缘清晰、锐利。部分肺泡实变融合成密度较高的斑片影，也可能部分肺泡实变与含气肺泡混杂并存，在实变区内可见蜂窝样透光区。  （图5 支气管充气征） 4、肺泡蛋白沉积本身不会破坏肺泡组织，不影响胸膜，无炎症表现(除非继发感染)，也没有纤维化，故不伴有空洞形成、蜂窝改变、淋巴结肿大、胸腔积液和明显的实变区等。 少数PAP病例的CT图像上可以看到轻度的牵拉性支气管扩张和局限性叶裂扭曲。在这一背景下铺路石征往往是不存在或不明显的，而且肺的整个表观密度也有增高。光镜可以发现纤维化肺泡壁和小叶间隔纤维化的证据。纤维化的小叶间隔甚至可以表现为胸膜表面的牵拉或收缩征象。这些组织病理的发现有助于我们更好的理解CT图像上所见的气道牵拉、胸膜扭曲变形和增高的肺部阴影是由于潜在的肺间质纤维化所致，而这些在PAP中经常可见。在PAP影像表现中，地图样分布、肺水肿样改变和碎石路征多见于早期，而双肺实变和间质纤维化表现多见于晚期。 |
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