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本文要点
2016年1月21日的NEJM“临床实践”栏目以一例74岁的无症状白人女性开始，患者10年前有过一次左侧桡骨下端骨折（Colles骨折），骨密度提示腰椎T值-2.8，全髋骨-2.5。 骨质疏松的流行率以骨折或低骨密度（T值≤-2.5）等定义而变化。比如，全美每年发生30万例髋骨骨折，而低骨密度的女性则有4千万例。估计50岁的白人女性髋骨骨折的终身风险达15-20%，任何类型的骨质疏松性骨折风险达50%。绝经后骨质疏松管理的最重要目标是预防骨折，骨密度（BMD）每降低1 SD，骨折风险就增加2-3倍。绝大部分指南建议再65岁前后筛查骨质疏松。Fracture Risk Assessment Tool（FRAX）是WHO开发的评估骨折风险的工具（www.shef.ac.uk/frax/），用于预测具体个体10年发生髋骨骨折或严重骨质疏松性骨折的风险。其应用得到全球专业机构的支持（参加表1）。近期骨折的患者很容易再次骨折。其他高危患者包括甲旁亢、多发性骨髓瘤、营养不良、糖尿病或炎性肠病导致的继发性骨质疏松。对于低BMD或既往骨质史的患者，或考虑进行抗骨质疏松的患者，推荐单次检测维生素D状态，即便患者正常应用维生素D制剂。
一、治疗 1. 非药物治疗 （1）体格锻炼和修正的高危因素 对抗性锻炼和负重锻炼能够增加肌肉质量，并短暂地增加BMD。平衡锻炼（如瑜伽和太极）可能改善女性平衡，增加肌肉张力，从而降低摔倒风险。此外，评估家庭风险，去除精神类药物（如果可能的话），应用多学科程序评估高危因素都是预防摔倒的重要策略。其他措施包括咨询吸烟（降低BMD）和饮酒摄入（增加摔倒风险）等。
（2）钙剂和维生素D 补钙和维生素D治疗对于预防骨质疏松是有争议的。单纯补充维生素D并不能降低骨折风险，也不能增加BMD。补钙能否减少骨折的信息非常有限。在WHI研究中，补钙和维生素D的女性肾结石风险增加17%，可能和过高的补钙量有关（每天钙剂1150 mg）。目前标准的推荐建议绝大部分绝经后女性每天总钙量1000-1500 mg（包括饮食、钙剂），总维生素D摄入600-800 IU。
2. 药物治疗 （1）药物种类 分为抗骨质吸收药物（针对破骨细胞介导的骨吸收）与合成代谢药物（刺激成骨细胞形成新的骨骼）。每一类药物都能增加BMD，降低骨折风险。表2是对各类FDA批准用于骨质疏松预防和治疗药物的简介。
（2）雌激素和选择性雌激素受体调节剂（SERMs） 雌激素对于骨细胞、破骨细胞和成骨细胞都有直接的效应，导致骨吸收的抑制和骨成形的维持。低剂量结合雌激素和超低剂量雌二醇都能增加BMD，但是其抗骨折效果尚不明确。非骨骼的药物风险值得关注，如乳腺癌和冠心病，脑血管病变和血栓。因此雌激素并不是一线的治疗骨质疏松药物。 SERMs活化不同的组织中的雌激素受体。雷洛昔芬是FDA批准用于治疗骨质疏松的药物，但对于非脊柱骨或髋骨没有效应。长期应用还可以降低乳腺癌风险，但是增加血栓风险。最近，另一类SERM，巴多西酚和雌激素联合应用已被FDA批准用于绝经后症状和预防骨质疏松，但未被批准用于治疗骨质疏松。
（3）双磷酸盐 双磷酸盐抑制骨重建，降低骨折风险。总体上药物使用安全，轻微低钙血症、肌痛偶尔也会发生。不典型股骨骨折（骨折发生在股骨转子位置，表现为局部皮质增厚，往往因为轻微损伤而导致，可能是双侧性的）和下颌骨质疏松是罕见的两类不良事件。双磷酸盐仅适用于肌酐清除率≥ 35 ml/min以及正常血清维生素D水平的女性。对于血清25羟化维生素D水平较低的女性容易发生低钙血症的症状。有明确胃肠道病变的患者不宜应用口服制剂。口服制剂的另一缺点是依从性差。静脉制剂可以降低用药频率，改善依从性。 在阿伦酸盐或唑来膦酸治疗结束后药物的收益仍然维持，因此在阿伦磷酸盐治疗5年后或唑来膦酸治疗3年后，对于骨折低危的女性，可考虑暂停一段时间的药物治疗。
（4）狄诺塞麦 狄诺塞麦是第一种治疗骨质疏松的生物制剂，它通过结合RANKL（receptor activator of nuclear factor-κβ ligand），降低破骨细胞的分化，从而抑制骨吸收。它可用于肾功能不全的女性。它也可导致不典型股骨骨折和下颌骨质疏松的罕见病例。
（5）特立帕肽 特立帕肽是一种合成代谢药物，通过增加骨形成而增加BMD。但是停药后作用迅速消失，需要继续应用抗吸收药物。FDA的黑框警告该药可能有导致骨肉瘤的风险，在长期应用特立帕肽的啮齿类中有过报道，但是在人类中仅有一例报道和特立帕肽应用有关。
二、未知领域 不良反应是影响女性应用抗骨质疏松药物的障碍。总体上在双磷酸盐应用者中不典型股骨骨折的风险很低，大约在1/10万到5/1万应用者之间。每1000例股骨骨折的患者中大约4-5例为不典型股骨骨折。荟萃分析认为双磷酸盐相关的股骨骨折的相对风险为1.7（95% CI 1.2-2.4）。连续应用超过5年风险可能增加。在连续应用阿伦磷酸盐5年后或唑来膦酸3年后，有学者建议暂停药物一段时间以降低风险。但这种做法尚未得到充分证据支持。总体上对于骨质疏松女性，应用双磷酸盐的收益远远超过其弊端，每预防100例骨折患者中不到1例会发生不典型股骨骨折（表3）。 下颌骨质疏松的发生率同样很低（<>例双磷酸盐应用者）。良好的口腔卫生习惯可以降低相关风险。 何时终止治疗或重启治疗尚无明确建议。研究发现双磷酸盐停药的维持效应不超过5年，因此重启治疗的时间最好不要超过5年。
三、指南 重要专业机构的指南参见表1。
四、总结和推荐 本文开始的患者骨密度低、有骨折史，都是骨质疏松的相关因素。作者推荐增加体育活动，避免吸烟和过多酒精摄入，每天总钙摄入1000-1500 mg，维生素D600-800 IU，并推荐应用抗吸收药物。如果没有肾功能异常等禁忌证，双磷酸盐作为一线药物。需要告知患者罕见的可能风险，包括不典型股骨骨折或下颌骨质疏松。根据随访中BMD测量的结果，和患者讨论在5年后暂时中止一段时间的问题。
表1. 专业机构有关骨质疏松治疗的指南*。
* FRAX，FractureRisk Assessment Tool. 为保持骨质应摄入充分的蛋白质。 25-羟化维生素D的血清参考水命没有一致的标准，其他指南认为≥ 20 ng/ml。
表2. FDA批准用于治疗和预防骨质疏松的药物*。
* ONJ，下颌骨质疏松，SERM，选择性雌激素受体调节剂。 口服双磷酸盐仅被批准用于每天小剂量预防骨质疏松，但是目前这些剂量很少应用。 感冒样症状包括发热，关节痛或头痛，可能在三分之一的患者中首次应用后发生。输注后症状持续不会超过3天。 §对于骨肉瘤的风险有个黑框警告，在长期应用特立帕肽的啮齿类中有过报道，但是在人类中仅有一例报道和特立帕肽应用有关。 在欧洲降钙素不再被批准用于骨质疏松的治疗。 ‖替勃龙具有雌激素活性，在欧洲被批准用于绝经后骨质疏松的治疗。
表3. 为了以防一例骨折而需要双磷酸盐治疗3年的患者数目，以及一次不典型股骨骨折发生的假设数目。
文献引自：Solomon CG,Black DM, Rosen CJ. Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med. 2016;374(3):254-262.
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