|
引言 GMP(GOODMANUFACTURING PRACTICES，药品生产质量管理规范)是药品生产质量管理规范的简称，是对药品生产一种先进、科学的管理方法。在GMP章节中，对洁净管道的材料、布置、设备等都提出了要求，即“与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀、不与药品发生化学反应或吸附药品”。洁净管道有着各系统独立、专业性强等特点，因此本文从药厂洁净管道材质选择，施工安装，试压酸洗钝化等方面进行阐述，旨在提高施工单位对洁净管道系统安装及处理的重要性的认识，同时对从事该专业工作的人员起到一定的借鉴作用。 1. 药厂洁净管道系统分类 制药行业的管道系统主要用于工艺用水、用气、无菌洁净物料的输送，可粗略地分为原料药管道和制剂管道两种性质管道，医药制剂领域相对于原料药领域，所要输送的介质相对比较常见，主要集中在软化水、纯化水、注射用水、纯蒸汽、工艺压缩空气系统管道等。 2.洁净管道材质与规格的选择 对于洁净管道的材质，GMP对此有着严格的要求，管道内的药品与管道材料不能发生任何化学反应。目前能很好满足此要求，应用广泛的是奥氏体不锈钢，常见的品种有316L(00Crl7Nil4Mo2)、316(0Crl7Ni12Mo2)、304L(00Crl9Nil1)、304(0Crl9Ni9)，这些不锈钢的共性是耐蚀，具有高化学稳定性的特性，并且焊接性能很好。但此类不锈钢在某些介质情况下使用，会产生晶间腐蚀和点蚀等类型的腐蚀，特别是在含氯离子中尤会产生腐蚀，因此通常选用超低碳或低碳的316L或304L， 316L由于钼成分增加，使其更具抗腐蚀性，因此这种材质是最适合制药洁净管道的一种材质，也是FDA极力推荐使用的管材。 在选购316L不锈钢管道时，不仅要生产厂家提供完整的材料检验报告，尤其注意外径与壁厚要满足设计中要求卫生级不锈钢管执行的标准，同时还要仔细查看管口的平整度，管壁厚薄是否均匀，管道外表有无机械碰痕，现场可检测管道的内表面粗糙度是否达到Ra≤0.28μm，若未达到将将不易获得良好的酸洗钝化效果。 对于洁净管道的规格参数标准，目前有众多标准：ISO/SMS（国家标准），ASME BPE/3A(美国标准卫生级规格)，DIN11866/11850（德国标准化学会标准），IDF（国际乳品联合会标准），GB12075等，选用何种标准要符合业主设计要求，常用的有ASME BPE和DIN11850规格，以ASME BPE管子规格外径壁厚为例，详见下表。 表2-1 ASME BPE管子规格
卫生级不锈钢管应根据不同要求实行不同的抛光处理，不同系统的管道内外表面抛光度要求略有不同，BPE没有规定外表面光洁度，但0.8μm是被广泛使用的要求。具体抛光度要求如下表所示。 表2-2 不同系统管道抛光度要求
3.洁净管道的安装 3.1 施工流程 由于管道所输送的是洁净的介质，内表面还需经过严格的脱脂、酸洗、钝化处理。因此，洁净管道系统没必要每段管道都采用快装卡箍连接，多采用惰性气体保护焊为主，只是在使用点需安装阀门的连接处采用快装卡箍连接。具体流程如下图所示。 图3-1 洁净管道施工流程 3.2 施工准备注意事项 人员准备方面，要预先对具有资质的施工人员进行施工培训，明确工程情况、施工技术要求和相关施工规范，特别是卫生级配管方面的清洁和GMP的相关要求和规定，完成技术交底，双方确认签字后保存交底记录。 材料准备方面，卫生配管材料进入现场需有材料质量合格证书，并应提供妥善的保管场所。在保管中，应分品种、材质、规格分门保管。管子、阀门、管件、特殊部件置于木制货架上，若置于地面上，地面应铺设无尘的橡胶板或纸板。同时，材料保管范围内，不得带入碳钢材料，并应保持清洁。 机具准备方面，施工机械、工具在使用前需进行检查，并彻底清洗，表面不得有油污和其他脏物。同时，待用材料非到用时不得拆封和去除标识。特别注意的是，焊接气和保护气的纯度满足最小纯度为99.999％以上，如果气源达不到要求，要进行二次过滤。 作业环境准备方面，施工场地应彻底清扫干净，并铺设无尘的橡胶板或纸板。在作业期间每日应清理废旧料并用吸尘机或湿净拖畚清洁1～2次；在进行卫生级配管作业时不得进行非不锈钢作业，同时严禁将碳钢材料和附有油脂类的工具带入现场；进入现场，必须穿戴清洁工作服、胶鞋和软质帽子。 特别注意的是，洁净厂房内高纯气体管道的预制场所，其洁净要求应与管道安装场所的洁净度要求一致，否则将很难控制所预制的管道不受污染，因此预制房的搭建是不容忽视的。管道可能安装在不同洁净等级的房间，应按安装场所的最高洁净等级的要求来搭建预制房。预制房应尽可能在厂房暂不使用的房间内搭设，用防静电厚塑料膜围护，采用FFU或高效过滤器及低压风机用风管连通（要有调节阀，以获得必要的室内正压），完成上送风、下侧四周排风的空调系统，同时室内要有充足的照明。 3.3 施工阶段控制 支架制作与安装过程中，应注意若采用碳素钢支吊架、碳素钢管卡时必须是镀锌件，且不锈钢管道与其接触处应采用不产尘的非金属材料隔离。 管道切割过程中，卫生管切割需用专用的不锈钢轮式切割机或使用专用的轨道切割机进行，切割机在使用前必须彻底清洗表面油腻和灰尘，割刀专用；严格根据图纸的指示，切割下料尺寸；切割时管内填塞无毛白布，白布上栓白线绳，白线绳必须露出管外10cm以上，防止切屑进入管内，切割后取出白布切割后管口毛刺用锉刀去除，锉刀专用；切割面用洁净无毛白布蘸酒精擦拭；切割面应平整，并与管中心线垂直，适合自动氩弧焊机进行Ι型坡口和无间隙焊接的需要。 图3-2 管道I型坡口 管道预制过程中，为保持预制件的洁净度，管段预制应在预制洁净室内进行；严格依照设计指示的分段进行预制段的组装，封闭段的制作，待各预制管段安装并经测量后再进行组装；预制段管端应用塑料帽堵封严密，并用发泡塑料薄膜包装；按照图纸核对预制段编号，编号写于贴在预制段的不干胶纸上，再用透明胶带固定。 管道焊接与装配过程中，优先采用整套全自动钨极氩弧焊接设备，若有特殊处需手工氩弧焊时，应采用快速冷却，低电流，以防焊接接头过热，焊后快速冷却。具体流程如下图所示。 图3-3 管道焊接装配流程 卫生级管道采用直流电源的正极性焊接是最理想的，同时氩弧焊的焊接电压一般控制在10~20 V；在焊接过程中，要通过试焊来调整焊机参数，在试焊的焊样满足要求的前提下进行正式焊接；一组焊接结束后，仍要做焊样，施工结束的焊样要和施工开始时的焊样保持同等焊接效果，则可以认为本次焊接满足要求。否则，要对本次的所有焊口进行检查确认，直至满足效果为止。每焊完一个焊口，应用细不锈钢丝刷（φ0.25mm不锈钢丝，刷丝整体高度15mm）趁热时清除表面痕迹。焊口焊接完成，经相关人员检验合格，需在焊口处刻蚀或贴标签；标签编码。焊接用的钨棒规格应与焊头、管子外径相匹配，钨棒起弧端与管外壁间距离应在0.75mm~1.75mm范围内。焊前应用氩气彻底吹除，调整到焊接通氩气量后，在施焊过程中要始终保持氩气流通。管段焊接完成后，立即加盖密封管帽。 管道对接焊接时，必须保证正确的接头间隙和接头的对正性。为了保证焊接接头不出现错位现象，可用靠模来检验；对接正确后就可进行定位焊接，以防止在焊接过程中由于焊件翘曲变形等原因使焊接接头待焊处出现错位等现象，其可采用交叉点焊法进行定位。具体焊接装配过程如下图所示。 图3-4 管道装配示意图 卫生级管道的焊接作业完成后均应进行表面抛光处理。同时在焊后检查确定焊缝表面存在外观形状缺陷，也必须进行处理，将缺陷全部消除。根据实际情况可以采用机械修磨与电化学抛光、化学抛光相结合的方法进行处理，有必要时还应采取合理的补焊工艺加以修补，使表面达到卫生管道所要求的标准。另外，机械修磨的部位必须修磨成圆滑过渡状再采用化学或电化学抛光。 此外，根据GMP要求，在进行管道设计安装的时候，要避免盲管和死角。因此，洁净管道穿过洁净室墙壁或楼板处的管段不应有焊缝。管道与墙壁或楼板之间应采取可靠的密封措施，并用装饰板封堵。 3.4管道试压与酸洗钝化 洁净管道系统安装结束后，应进行管路试压，试验压力一般取管道工作压力的1.5倍，并且不得低于0.3Mpa。试验介质根据卫生管道内输送的介质不同而不同，如注射用水、纯化水等液体输送道可用纯化水试压，又如纯蒸汽、洁净压缩空气等管路可用洁净压缩空气试压。检查结果无渗漏为合格。 为保证洁净管道系统内表面的洁净程度，使所输送的洁净介质不与管道内表面的金属离子发生化学反应，不污染介质，以保证产品质量，必须对管道内表面进行脱脂、酸洗、钝化处理，具体流程如下图所示。 图3-5 脱脂、酸洗、钝化流程图 准备工作过程中，首先应整理设计图纸、施工记录，画出管道竣工图，包括各使用点的位置、阀门的布置、管径及长度等；再根据洁净管道的管径和长度计算出管道的总容积V1，配备一个容积V2=1.5 V1的配液槽和一个容积V3=2V2的酸碱中和罐（用来中和管道脱脂、酸洗、钝化所排出的污水）；最后根据配液槽的容积、装料系数及所配酸碱液的浓度计算并准备好足够使用量的酸碱；确保管路与配液槽、循环水泵构成循环系统。 纯化水预冲洗时，先循环冲洗15～30min，然后一边排水一边加入纯化水，直至排出的水清洁，无可见异物，循环系统中最好能装流量计。 脱脂时，往配液槽中加入NaOH，配成3%的NaOH溶液，循环2h后，通过中和罐中和处理后排放。然后立刻进行水冲洗，循环10min后，边进水边排水，待出水为中性时停止。 酸洗时，往配液槽中加入48％HNO3和99％HF，配成20％的HNO3溶液和3％的HF溶液，循环1.5h后，通过中和罐中和后排放。然后立刻进行水冲洗，循环10min后，边进水边排水，待出水为中性时停止。 钝化时，往配液槽中加入48%HNO3，配成20％的HNO3溶液，循环2h后，通过中和罐中和后排放。然后立刻进行水冲洗，循环10 min后，边进水边排水，待出水的电阻率与进水一致时，再循环冲洗15min。最后将管路全部排空，关闭各阀门将系统恢复到正常状态。 酸洗钝化结束后，进行效果检验，将配制好的赤血盐硝酸溶液涂在内表面上，观察变色情况，5～10s变色为不合格，10～20s变色为合格，如20s以上才变色表明酸洗钝化效果优良。同时，上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。 3.5洁净管道消毒灭菌 洁净管道管路在正式使用前还必须进行消毒灭菌。针对不同系统应有合适的清洗消毒方式，以减低系统中的微生物水平。如纯化水系统可采用热水巴氏消毒方式，注射用水系统可采用121℃过热水灭菌方式。值得注意的是，消毒和杀菌定义略有不用，消毒是指杀灭或清除传播媒介上病原微生物，使其达到无害化的处理。而灭菌是指杀灭或清除传播媒介上一切微生物的处理。因此，紫外线、巴氏循环、臭氧只能算消毒，过热水、纯蒸汽灭菌可算灭菌。 结语 洁净管道在药品制备过程中具有重要的作用，同时也是GMP要求中不可或缺的方面，因此严格遵守GMP及相关规范要求，对洁净管道从选材到施工完成各个环节严格把控，是保证药品质量的重要因素；同时也希望使洁净管道系统在制药行业得到更加成熟的应用。 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
