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四川省郫县人民医院 付婷婷译 检索/校对：乔甫 你还经常给你家小孩吃抗生素吗？吃抗生素是否百利而无一害呢？2016年三月发表的《2004～2015年中国儿童抗生素使用情况分析》（综述）中提到，在1222186名儿童中，抗生素的使用人数为713386人，使用率为58.37％。儿童使用的主要抗生素种类依次为头孢菌素类、青霉素类、大环内酯类及氨基糖苷类等。 使用抗生素除了可能会造成细菌耐药以外，对人体还有其他影响吗？2016发表在《Nature》上的《Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children》一文指出，儿童使用抗生素可能对肠道菌群造成长期影响！ 研究背景 早期抗生素应用与代谢性及免疫性疾病风险增加相关，小鼠试验也表明早期抗生素使用将破坏微生物菌群。但是目前鲜有抗生素对儿童微生物菌群构建影响的相关研究。 研究方法 本研究运用种系遗传学、宏基因组学工具对个人抗生素消费与儿童微生物菌群构成及代谢相关性进行了研究。 主要研究结果 对142名2-7岁芬兰儿童的研究显示，使用大环内酯类抗菌药物对微生物菌群构成及代谢改变相关。这些改变包括放线菌的消耗、拟杆菌和变形杆菌的增加，胆盐水解酶的减少及大环内酯耐药性增加。 1使用大环内酯类抗菌药物与肠道微生物菌群构成相关 在6个月内曾使用大环内酯类抗菌药物（M6组）的微生物菌落在门水平上发生了明显的改变（图1a）。在正常人体肠道内作为优势菌群的双歧杆菌等放线菌丰度在该组中减少，M6组中许多儿童甚至降低到了检测限以下，而革兰阴性拟杆菌和变形杆菌的丰度增加。M12和M24组中的大部分儿童并无以上改变，表明在停止使用大环内酯类抗生素后1年内微生物菌落在门水平上的平衡得以恢复。 青霉素组（P6，P12和P24）的微生物菌落在门水平上的构成无显现差异。 使用大环内酯类抗菌药物是决定微生物群落构成的主要驱动因素（图1b）。 最近一次结束大环内酯类抗菌药物治疗的时间与组分1相关（r = 0.36，P小于0.001），表明M6样本中的beta多样性与微生物构成恢复（自最近一次大环类脂类抗菌药物使用后）相关。 使用大环内酯类抗菌药物对微生物菌群的主要影响无年龄相关性性。 2使用抗生素后微生物菌落改变持续存在 抗生素使用，尤其是大环内酯类抗生素，与微生物丰度的长期降低有关。微生物菌落水平在使用抗生素12-24个月后也未能恢复到对照样本中的水平（图2a）。 与菌龄相关的微生物菌落特征在结束青霉素治疗后6-12个月内恢复，但在结束大环内酯类治疗2年后也未完全恢复（图2b）。 控制年龄、BMI z值及健康状况（哮喘，过敏性皮炎或父母报告的过敏）后对＞30%的样本进行检测，发现48个细菌属中的18个及14个细菌目中的7个，与最近一次抗生素使用显著相关（补充表3和补充图2）。 与对照组相比，在M6组中属于放线菌的六个常被检出的细菌属中有四种与大环内酯类使用相关，有一种增加了10倍（伊格尔兹氏菌属），其余三种减少了4-10倍（双歧杆菌属，柯林斯氏菌属和未分组的红蝽杆菌科）。 3大环内酯类抗生素使用与哮喘和超重有关 既往或新发哮喘与2岁以前频繁使用大环类脂类抗菌药物呈显著正相关：使用大环内酯类抗生素大于两个疗程者（N = 32），与未使用抗生素者（N = 116）比较，风险比为6.11，（95％CI：1.53-26.58，Fisher检验P = 0.004）。 图3显示，在两岁前使用大环内酯类抗生素大于两个疗程的儿童其总生存期的抗生素使用与BMI z评分之间存在强相关性，而在未使用大环类脂类抗生素儿童中并未发现此现象。 哮喘病例中三种细菌属Blautia，罗思氏菌属和粪芽孢菌属明显不同于对照组（补充图4A）。 超重病例组与其匹配对照相比，有四个细菌属：梭菌（Erysipelotpermaceae），梭菌属（梭菌目），Akkermansia和肠球菌属的丰度不同（补充图4B）。 青霉素类抗生素的使用与大范围的微生物菌落功能及组成变化无相关性。 大环内酯类抗菌药物通过破坏健康的免疫系统发育导致微生物群发生改变。 研究结论 研究者认为，开具抗生素处方时，在不违背临床抗菌药物实际应用原则的情况下，应当考虑抗生素对肠道菌落的长期影响。  图1 不同组别257个粪便样品微生物构成 C表示对照组，过去2年未使用抗生素且平均每年抗生素使用小于1个疗程。 E表示早期暴露组，过去2年未使用抗生素且平均每年使用抗生素大于1个疗程。M6表示6个月内曾使用过大环内酯类组; M12表示6-12个月内曾使用过大环内酯类组; M24表示12-24个月曾使用过内大环内酯类组。P6，P12和P24分别表示6,6-12和12-24个月内曾使用过青霉素。 （a）门类构成 （b）由PCoA分析所得(principal co-ordinates analysis，一种研究数据相似性或差异性的可视化方法）的属级微生物群构成。背景颜色表示自最后一次大环内酯类药物疗程后1.5月的时间截点。   图2 不同组别相对于年龄的微生物群多样性和成熟度 （a）种表型数。 （b）基于24个年龄相关属的得分（附表2）。 星号表示与对照组“C”比较差异有统计学意义。 * P＜0.05，** P＜0.01和，*** P＜0.001，采用线性模型估计。 平均值如图所示，误差条显示标准误(SE)值。 两个面板中的样品数均为257   图3 对大环内酯类抗菌药物的耐药性及胆盐水解酶丰度与最近一次使用大环内酯类药物的时间有关 虚线表示模型拟合（线性或多项式），R2表示由可模型解释的变化，P值如图所示（使用线性模型估计）。利用宏基因组分析推断所得对大环内酯类抗菌药物产生耐用性的潜力，N=14。（b）宏基因组中的胆盐水解酶丰度，N=14。（c）对大环内酯类抗菌药物的耐药性表示为，含红霉素的厌氧平板中有菌落生长者占不含红霉素者的比例。（d）基于qPCR的三种胆盐水解酶基因（bsh）的组合相对丰度与最近一次使用大环内酯类抗菌药物的时间函数，N=37。  参考文献 Korpela K., Salonen A., Virta LJ., et al. Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children. Nat Commun 2016;7:10410. Doi: 10.1038/ncomms10410. 译者有话说： 儿童使用抗菌药物应注意：使用前要再三斟酌，确定是否为细菌感染。使用时应严格按照规范确定疗程、剂量、给药频率。每次使用均应搭配益生菌，最大限度降低耐药菌的选择性压力，避免对肠道菌群的破坏。 家长们记住儿童选用抗生素时需注意以下原则： 1.可用可不用的尽量不用； 2.能用低级的就不用高级的； 3.能用一种药就不联合用几种药； 4.能口服的不要静脉注射。 此外，家长还需要做到不自行购买抗生素类药物，尽量到医院查明原因后在医生的指导下用药。 图文编辑：周密 审稿：孙庆芬 赵静 |
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