抗御阿尔茨海默病：多元思维和多种途径

国际阿尔茨海默病联合会估计，目前全球有4680万人饱受阿尔茨海默病（AD，也称失智症）折磨，每三秒钟就有一例新发病例。到2030年，阿尔茨海默病患者将增加至7562万，到2050年，将增加至13546万。

《中国城市发展报告（2015）》预测，到2050年，中国老年人口将达到4.83亿人，占总人口的34.1%，每3个人中就有1位老年人。中国65岁以上老年人的阿尔茨海默病发病率为5.6%，85岁以上的老人发病率高达20%。即便以5.6%计，到2050年，中国也有2700多万阿尔茨海默病病人。美国目前有530万阿尔茨海默病病人。

药物研发失败

阿尔茨海默病在65岁以前发病，称为早老性痴呆；在65岁以后发病，称为老年性痴呆。目前对阿尔茨海默病只能通过药物缓解大脑功能，还没有治愈的方法，该病确诊后的平均生存期为10年。患了阿尔茨海默病的人不止是面对面不认识彼此，而且在生活中会彻底失能。

研发治疗阿尔茨海默病的药物或其他疗法成为医学的一项重要任务。2016年七八月份的时候，人们对美国礼来公司治疗阿尔茨海默病的新药solanezumab寄予了厚望。然而，仅仅三个月之后的11月23日，礼来公司宣布solanezumab三期临床试验失败。

不过，以新药在后期研发的失败率超过50%的规律来看，solanezumab的失败也应该在情理之中。当然，这一失败也让人们看到研发新药的不容易。世界四大会计师事务所之一的德勤会计师事务所最新发布的一份研究报告指出，对世界12家大型制药企业的持续追踪结果显示，世界制药巨头的研发效率仍很低迷，投资回报率从2010年的10.1%下降至2016年的3.7%。研发一个新药的平均成本已经从低于12亿美元增长至15.4亿美元，而且需要耗时14年才能推出一个新药。

显然，治疗阿尔茨海默病药物的失败可能会导致在短期内都不会有这方面的新药上市。

Solanezumab的药理建立在阿尔茨海默病的一个普遍认同的假说上，即大脑内β淀粉样蛋白的堆积和毒性是造成阿尔茨海默病的重要原因，solanezumab可以清除β淀粉样蛋白，或延缓β淀粉样蛋白的形成，因此可以治疗阿尔茨海默病，至少可以减轻阿尔茨海默病症状。

与此同时，建立在这个阿尔茨海默病假说基础上的药物还有其他一些，如LY450139，可以延缓β淀粉样蛋白形成的速度，并且已经开始临床三期试验，之前的临床二期研究结果证实，LY450139能够延缓疾病的进展。此外，礼来还投入5亿美元与阿斯利康合作开发β-分泌酶裂解酶（BACE）抑制剂药物LY-3314814（又称AZD-3293），该药也于2015年开始进行临床二期和三期试验，同时，还有两个以β淀粉样蛋白形成为靶点的药物LY3002831和LY3202626也正在进行临床一期试验。

应当看到，新药失败之后，如果能总结经验，将会是药物研发的一个新起点。

探寻新机理和新药物

包括solanezumab在内的针对β淀粉样蛋白的药物失败意味着此路不通。但是，这还不是定论。研究人员首先需要考虑的是，β淀粉样蛋白导致阿尔茨海默病的假说是否正确。尽管目前还不能据此就完全否定β淀粉样蛋白致病假说，但需要对这一理论进行全面反思，以及如果坚持这一理论，需要找到新的研究证据的支持。

同时，针对β淀粉样蛋白的药物的失败必然会促使研究人员重新探索阿尔茨海默病的其他病因。例如，美国肯塔基大学的威尔科克博士提出，抗御β淀粉样蛋白的药物无效，可能是患者还患有另一种被称为血管性认知功能障碍及痴呆（vcid）的失智性疾病，该病通常会引发患者大脑供血不足，并导致记忆丧失加重。阿尔茨海默病与血管性认知功能障碍及痴呆这两种疾病并不相互排斥，估计40%～60%的阿尔茨海默病患者同时患有血管性认知功能障碍及痴呆。

与此相关的是，此前的研究早就显示，除了β淀粉样蛋白毒性假说外，阿尔茨海默病的产生还有其他原因或假说，例如，胆碱能神经元假说、Tau蛋白假说、炎症假说、胰岛素假说、氧化不平衡假说和基因突变假说等。现在，如果能对这些假说进行深入研究和试验，或许能找到有效抗御阿尔茨海默病的途径。

例如，根据Tau蛋白假说，可以采用靶向Tau蛋白的方式抑制该蛋白，方式有多种，如抑制Tau蛋白磷酸化、调节微管蛋白稳定性、阻断Tau蛋白寡聚化、促进Tau蛋白降解、研发Tau蛋白疫苗等。至于其他假说，也可以进行深入研究。也就是说，当抑制β淀粉样蛋白的药物失败后，所有可行的方法都不应当放弃。

显然，研究人员并没有放弃。一个好消息是，瑞典卡罗琳医学院的研究人员采用了另一个途径，即针对Tau蛋白致病假说，研究开发了一种新型疫苗。这种疫苗能够刺激特殊抗体的产生，随后产生的抗体能够特异性地靶向作用于病理状态的Tau蛋白，以预防阿尔茨海默病的发生。现在，这项研究已经进入临床一期试验。该项研究的初步结果已经发表于最近的《柳叶刀·神经学》杂志。

这种疫苗的原理在于，原本健康的Tau蛋白会因种种原因改变，成为病理状态的Tau蛋白，而疫苗中的抗体能够拦截不同形式的病理性Tau蛋白，以阻止疾病的发生。由于该项研究的结果还需要一段时间才能获得，因此对该疫苗的评估也需要时间。不过，研究人员对这种疫苗充满了信心，因为这是不同于针对β淀粉样蛋白药物solanezumab的作用途径，而且此前的动物试验结果表明，该疫苗安全性及其引发免疫反应的能力是非常明显的。这也为抗御阿尔茨海默病提供了一条不同的途径。

光疗法治疗阿尔茨海默病

一些研究人员基于β淀粉样蛋白致病假说，提出了用光照来治疗阿尔茨海默病。英国《自然》杂志近期发表了美国麻省理工学院神经科学教授皮考尔研究团队的文章，他们试验用LED灯光照射可以有效减少β淀粉样蛋白，因此可以治疗阿尔茨海默病。

皮考尔等人认为，大脑电信号传导中断可能导致β淀粉样蛋白积累，只要恢复神经回路产生特定电震荡，就可以激活免疫细胞清除大脑中的β淀粉样蛋白。因为，大脑神经元网络同步激活时会产生振荡放电，这种脑电波频率为30～90赫兹，也称为γ波。过去的研究显示，γ波在阿尔茨海默病等多种神经疾病中被打断，但并不清楚γ波如何影响这些疾病。

现在，研究人员采用阿尔茨海默病小鼠来记录大脑神经元活动，发现γ波下降后，β淀粉样蛋白累积形成斑块，造成动物认知能力的衰退。于是，他们设计了一种非侵入式刺激脑神经元的方法，把小鼠放在装有LED灯的盒子内，以40赫兹频率闪灯照射，使小鼠视皮质和海马区产生γ波。结果表明，这种刺激不仅使早期阿尔茨海默病小鼠视觉皮质和海马区（这两个区紧密相连）内β淀粉样蛋白水平降低了50%，也减少了晚期阿尔茨海默病小鼠视觉皮质和海马区内淀粉样蛋白斑块数量，同时还激活了该脑区的小胶质细胞，后者是脑内免疫细胞，激活后能清除β淀粉样蛋白。

更鼓舞人的是，这种光刺激提高大脑的γ波还可以降低大脑中Tau蛋白的浓度，显然，这也是治疗阿尔茨海默病的一个突破口。因为，另外一种针对Tau蛋白的药物LMTX在早期的临床研究已表现出较好效果，并且从2016年7月份公布的临床三期结果来看，有一定效果。

不过，现在的问题是，减少小鼠大脑内的β淀粉样蛋白是否真的能治疗阿尔茨海默病或缓解病情。2012年，美国加州格莱斯顿研究所的神经学家帕洛普等人已发现，恢复阿尔茨海默病小鼠的γ波，可以改善小鼠的记忆力。这也意味着针对β淀粉样蛋白仍然是一种可能有效抗御阿尔茨海默病的方法。

阿尔茨海默病的相关新发现

对于阿尔茨海默病，研究人员也有了一些相关的新发现，这些发现不同于过去的研究结果，为人们提供了新线索和新视野。

荷兰马斯特里赫特大学的德克思等人最近在美国神经病学学会的杂志《神经病学》上发表一项研究，该研究指出，蛋白尿可能与认知障碍，甚至痴呆有关，也即与阿尔茨海默病有关。

德克思等人对22项研究论文进行荟萃分析，并评估了其中5项研究中27805名病人的尿液蛋白状况。研究人员发现，与没有蛋白尿的病人相比，有蛋白尿的病人发展成阿尔茨海默病的可能性高出35%。

得出这个相关结论是因为排除了其他相关因素。例如，肾小球滤过率与阿尔茨海默病没有明显关系。其他肾功能指标（如半胱氨酸蛋白酶抑制物C、血清肌酐和肌酐清除率）则无法进行分析，因为不同的研究采用不同的检测方法，因此不具有可比性。

尽管如此，研究人员也承认，研究结果还需要进一步确认，因为目前还不清楚到底是蛋白尿直接导致阿尔茨海默病患者的认知障碍，还是其他诱因同时导致蛋白尿和认知障碍。

与阿尔茨海默病相关的还有另一个惊人的发现。美国南加州大学的兹舍莫波罗斯及其同事通过研究发现，大量使用降低胆固醇的他汀类药物或许与阿尔茨海默病的风险降低有直接关系，因为使用这种药物可以降低人们患阿尔茨海默病的发病率。但是，由于使用他汀类药物和种族的不同会使这种患病风险的降低有所不同。

研究人员对来自将近400万个医疗保险受益人的数据进行分析，这些人都使用他汀类药物来检测药物和其患早期阿尔茨海默病之间的联系。研究人员分析了高水平和低水平剂量摄入他汀类药物以及四种常见不同类型他汀类药物对患者的影响，这四种他汀类药物包括辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和罗舒伐他汀。

从2009年至2013年，1.72%的女性以及1.32%的男性都会每年进行阿尔茨海默病的检查，白人男性患阿尔茨海默病的风险最低（1.23%）；同时，相比白人而言，黑人和西班牙裔摄入他汀类药物的平均天数较少。另外，高水平摄入他汀类药物能够降低女性15%患阿尔茨海默病的风险，同时降低男性12%患阿尔茨海默病的风险，但这种风险降低会因种族和性别而改变。

具体表现为，在西班牙裔男性、白人以及黑人女性中阿尔茨海默病的风险会降低，但在黑人男性中，高水平摄入他汀类药物和低水平摄入他汀类药物降低个体患阿尔茨海默病的风险无明显差异。大量摄入辛伐他汀能够降低白人、西班牙裔、黑人女性以及白人患阿尔茨海默病的风险。奇怪的是，摄入任何他汀类药物都不会降低黑人男性患阿尔茨海默病的风险。

另外，阿托伐他汀能够降低白人、黑人、西班牙裔患阿尔茨海默病的风险；普伐他汀和罗舒伐他汀能够降低白人女性患阿尔茨海默病的风险。

上述结果意味着，从预防阿尔茨海默病的角度出发，可以对特定病人起到一箭双雕的作用。例如，特定病人服用不同的他汀类药物来治疗高血脂症时，利用特殊的他汀类药物或许能降低他们患阿尔茨海默病的风险。

杨雄雄