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治疗痛风和高尿酸血症药物研究进展 陈光亮，周媛凤，张颖 安徽中医药大学中西医结合临床学院，合肥230038，安徽 【摘要】 目的：对急性痛风性关节炎的治疗，与常规剂量治疗方案相比，小剂量秋水仙碱或小剂量秋水仙碱+非甾体抗炎药治疗方案疗效相近，而安全性却大幅度提高。IL-1R拮抗剂阿那白滞素、利纳西普、康奈单抗等能有效缓解痛风急性期的症状，已成为第四类抗急性痛风的药物。别嘌呤醇的严重超敏反应综合征与肾功能、开始剂量、HLA-B*5801基因有关。非布司他、托匹司他、ulodesine、lesinurad、RDEA-3170、尿酸酶是近年来新型的降低尿酸药物。 【关键词】痛风；高尿酸血症；治疗药物；研究进展 痛风是尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与高尿酸血症直接相关。除可累及骨关节、皮肤软组织系统外，还可累及泌尿系统、心脑血管、内分泌系统。原发性痛风目前无法根治，临床药物治疗的目的是：控制急性发作，纠正高尿酸血症、防止关节炎复发，预防尿酸盐沉积造成的关节破坏、肾脏损害及痛风石的形成。本文就近年来治疗痛风和高尿酸血症的药物研究进展作一综述。
最近研究表明，秋水仙碱也可通过抑制巨噬细胞吞噬尿酸钠晶体、NALP3炎性体装配及活化，从而抑制11-1β的生成及释放[1]。秋水仙碱是治疗急性痛风性关节炎的特效药物，在其使用过程中，不良反应的发生一直是临床所面临的巨大问题。 研究发现当秋水仙碱的峰浓度达到约6 ng/mL时即可起到减轻痛风疼痛的作用。一项在健康志愿者开展的药代动力学研究表明，秋水仙碱单次(0.6 mg)、低剂量（首次1.2 mg，1 h后0.6mg，总计1.8 mg）、高剂量(首次1.2 mg，以后每小时0.6 mg，总计4.8 mg)给药，Cmax分别为2.5、6. 19、6.84 ng/mL，t1/2分别为6.36、23.6、31.4 h，高剂量组与低剂量组峰浓度相近，而暴露量(AUC)相差近一倍[2]。药物的过度暴露可能正是引起不良反应发生的原因。秋水仙碱治疗急性痛风临床评价( AGREE)是第一个采用多中心、随机双盲、安慰剂对照评价不同剂量秋水仙碱对急性痛风的疗效与安全性的临床研究，结果表明，在减少早期疼痛方面，低剂量组与高剂量组秋水仙碱疗效相近，而低剂量组安全性与安慰剂组相近[2]。荟萃分析表明与常规剂量治疗方案相比，小剂量秋水仙碱或小剂量秋水仙碱+非甾体抗炎药( NSAIDs)治疗方案在有效性上并没有统计学差异，但是这两种方案的安全性却大幅度提高[3]。多个国际指南将小剂量秋水仙碱治疗方案作为唯一的治疗方法，认为小剂量秋水仙碱方案可以提高患者的耐受性，减少不良反应，且疗效不受影响[4-5]。《2016中国痛风诊疗指南》推荐对NSAIDS有禁忌的患者，建议单独使用低剂量秋水仙碱(2B)[6]。 低剂量治疗方案还可以减少潜在的药物相互作用引起的危险。秋水仙碱通过细胞色素P450酶( CYP)3A4和P．糖蛋白转运代谢和消除[7]，当秋水仙碱与CYP3A4或P．糖蛋白抑制剂（如克拉霉素、红霉素、环孢霉素等）同时使用时会使秋水仙碱浓度上升引起严重不良事件甚至死亡[2]。一项研究秋水仙碱与CYP3 A4/P-糖蛋白的已知抑制剂（环孢霉素、酮康唑、利托那韦、克拉霉素、阿奇霉素、维拉帕米缓释制剂、地尔硫卓缓释制剂）在体内相互作用，秋水仙碱分别与上述药物联合应用后，其AUC>125%（阿奇霉素除外），因此当存在上述联合用药的情况时，建议秋水仙碱预防痛风发作时剂量减少50%~75%、治疗急性痛风时剂量减少33%~66%[8]。在肝功能不全、肾功能不全，或者与他汀联合应用时，应注意潜在的神经·肌肉毒性。
痛风虽是一个古老的疾病，但直到近十年，才在分子与细胞水平上有所突破，并逐渐形成了以NALP3炎性体为中心的学说[9]。11-1 B在尿酸盐结晶介导的炎症反应中发挥重要作用，IL-1R拮抗剂已经成为第四类抗急性痛风的药物，临床研究显示IL-1R拮抗剂及可降低痛风患者的疼痛及炎症反应，并可预防别嘌呤醇治疗的患者痛风发作。2016年的EULAR明确指出，对于秋水仙碱、非甾类抗炎药和激素（口服或注射）有禁忌症和频繁发作的患者，应使用IL-1R拮抗剂来治疗发作[5]。 1.2.1 阿那白滞素( anakinra) 由美国Amgen公司开发的人重组IL-1R拮抗剂，能竞争性地抑制IL-lβ、IL-a与IL-1R结合，阻断IL-1的信号转导从而抑制IL-1的促炎效应。Ottaviani等[IO]选择40例传统药物治疗无效的痛风患者接受anak-inra治疗（100 mg，皮下注射，连续3d），90%的患者反应anakinra的疗效良好。7个月后13例复发，较平均复发时间推迟15 d。Chen等[11]的研究也证实anakinra能够有效缓解痛风急性期的炎症反应，短期应用耐受性良好，适用于传统治疗方案无效或禁忌的痛风治疗。 1.2.2利纳西普( rilonacept) 利纳西普是可溶性的IL-lR与人免疫球蛋白Fc的融合蛋白，通过与IL-lβ、IL-a结合，阻断其生物活性。Terkeltaub等[12]首次开展了为期6周关于利纳西普治疗慢性痛风的小样本临床试验，发现利纳西普能有效地控制炎症，降低疼痛和炎症对关节的损害，且不良反应轻微。与最大剂量的吲哚美辛(50 mg，tid，连续3d)相比，320 mg利纳西普一次皮下注射可减少痛风急性发作的疼痛和不良反应的发生[13]。随后Mitha等[14]进行大样本研究，选择248例接受过别嘌呤醇治疗后仍有2次或2次以上痛风发作的患者进行研究，发现利纳西普能有效地降低痛风的复发率，且不良反应发生率与安慰剂组基本相同。 1.2.3康奈单抗( canakinumab) 是一种人源化抗11-1 B类生物制剂，2013年FDA批准用于痛风性关节炎治疗。在一项为期8周的双盲试验中，147例患有急性痛风并对非甾体类抗炎药和秋水仙碱过敏或禁忌的患者，皮下注射一次康奈单抗(剂量为10、25、50、90或150 mg)，57例基线特征相似的患者肌肉注射一次40 mg曲安奈德。结果显示：150 mg康奈单抗在减轻疼痛方面优于曲安奈德，且起效更迅速[15]。随后一项多中心、随机、双盲对照临床试验研究发现，康奈单抗对控制NSAIDs和（或）秋水仙碱禁忌或无效的急性痛风性关节炎患者的症状明显优于曲安奈德，且预防反复发作的效果更佳。主要观察指标是注射后72 h内最严重受累关节的疼痛程度及12周内再次发作的时间[16]，故该药已被EMA批准用于对NSAIDs和秋水仙碱有禁忌症，不能耐受或不足以缓解的痛风患者，以及反复用激素仍不能有效控制症状的痛风患者[17]。
别嘌呤醇不良反应的发生率较高，严重超敏反应综合征( AHS)是影响别嘌醇用药的主要原因，发生率为0. 7%0，其死亡率达20%~25%。同时使用噻嗪类利尿剂、肾脏损害、开始使用的剂量偏大是AHS发生的危险因素，AHS常常发生在开始治疗的前几个月，小剂量开始能减少其发生[18]。 目前认为别嘌呤醇所致的重症药疹有基因易感性，已发现HLA-B* 1502、HLA-B*3101以及LA-B*5801与其有关，但这种基因易感性在人种之间的差别以及基因定位的灵敏性和特异性仍有待进一步研究[19]。由于HLA-B*5801基因阳性患者发生严重AHS的风险明显增高，指南建议在别嘌醇开始治疗之前，对高危人群（亚洲）进行筛查HLA-B*5801基因[4-5，20]。 对于肾功能正常的患者，将别嘌醇推荐作为一线降尿酸药物，以小剂量开始服用(100 mg/d)，如果需要，以后每2—4周增加100 mg，直到达到目标值[21]。多数患者把300 mg/d当做最高剂量，约有30%—50%肾功能正常的患者并不足以使尿酸水平达标（低于360 μmol/L），剂量达到600~800 mg/d时降尿酸达标率可达75%~80% [22]。 2.2 为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，常规治疗浓度下不抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。清除途径包括肝脏、肾脏和肠道，t1/2为4.7 h，给药时无需考虑食物和抗酸剂的影响，轻、中度肾功能不全的患者无需调整剂量[23]。为期半年的APEX研究和为期1年的FACT研究显示，与别嘌呤醇相比，非布司他可明显降低血尿酸水平，长达4年或更长期的治疗使急性痛风发作接近零发生率，与大多数治疗相关的不良反应是轻度至中度[24]。一项纳入15项随机对照研究（涉及7 246例患者，到2016年1月）的荟萃分析，结果表明，非布司他的安全性和有效性优于其他降尿酸药物，每日120 mg降尿酸达标率( OR:O. 17，95% CI 0.12—0.24)和安全性( OR:O. 72，95% CI 0.56~0.91)均优于别嘌呤醇[25]。回顾性分析表明，对别嘌呤醇过敏的患者，非布司他皮肤反应的风险似乎略有增加，但这个适度增加不支持两种药物的交叉过敏反应性，别嘌呤醇过敏反应史不是非布司他的禁忌症[26-27]。 2.3 是一种新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，2013年8月在日批准上市。对黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，因而其降低尿酸的作用要强于别嘌呤醇。托匹司他40~120 mg/d具有剂量依赖性降尿酸作用，120 mg/d剂量组尿酸降低幅度为30. 8% [28]。一项多中心、随机、双盲对照研究结果表明，托匹司他120 mg/d对日本高尿酸血症患者的降尿酸作用和安全性与别嘌呤醇200 mg/d相当[29]。160 mg/d对Ⅲ期慢性肾脏疾病的高尿酸血症患者可有效降低血尿酸水平[30]。 2.4 为新型的抑制尿酸生成的药物，作用机制主要是抑制黄嘌呤氧化酶上游的嘌呤核苷磷酸化酶( PNP)的活性降低尿酸的生成。一项12周的随机对照研究，纳入的对象为别嘌呤醇单一治疗无效的患者，4种不同剂量的ulodesine（5，10，20和40 mg/d）与别嘌呤醇(300 mg/d)联合应用后，患者尿酸达标率显著提高、耐受性良好[31]。另一项24周的临床研究显示，4种剂量ulodesine(5、10、20、40 mg)的尿酸达标率分别为40%、50%46%、55%，而安慰剂组只有25%。在一个基线SUA>6.5mg/dL亚组中，ulodesine联用别嘌呤醇有效率相比于单用别嘌呤醇增加了4倍[32]。
3.1 2015年分别获得FDA、EMA批准在美国和欧盟上市，是全球首个尿酸盐重吸收转运因子抑制剂。lesinurad通过抑制URAT1受体和有机阴离子转运体OAT4的活性从而阻断近端肾小管对尿酸的重吸收，与传统的促尿酸排泄剂相比，lesinurad并不影响外侧的基底转运蛋白，药物相互作用的风险较低。lesin-urad联合别嘌呤醇或非布司他能有效提高尿酸达标率，且具有较高的安全性。一项由21名高尿酸血症患者参加的Ib期临床研究对lesinurad和非布司他联用的疗效、安全性的研究，lesinurad和非布司他联用尿酸达标率为100%，<5>[33]。为期12个月的多中心、随机、安慰剂对照研究CLEAR1和CLEAR2试验，分别入选603名和610名在12个月中痛风发作>2次患者，比较lesinurad（200或400 mg/d）联合别嘌呤醇（至少300 mg/d组）、别嘌呤醇组和安慰剂组的药效和安全性。结果显示别嘌醇组和2个联合用药组，在CLEAR1试验中血尿酸达标率( <6 mg/dl)分别为27.="" g%、54.="" 2%和59.=""> [34]。在CLEAR2试验中则分别为23%、55%和67% [35]。对别嘌呤醇耐受的高尿酸血症患者，加用lesinurad（200、400和600 mg/d）后，与基线相比三组尿酸分别下降16%、22%和30%，而对照组平均增加3%[36]。 3.2 为在lesinurad的基础上进一步优化结构得到的新一代的URAT1抑制剂，具有选择性的尿酸重吸收抑制作用，临床前研究显示，RDEA-3170对URAT-1的作用比lesinurad高170多倍。I期临床研究结果显示，RDEA-3710 40 mg能使健康志愿者血尿酸平均下降超过60%，可持续36 h[37]。 2.4 尿酸酶类药物主要有重组黄曲霉氧化酶( rasburicase) [38]和聚乙二醇化重组氧化酶( pegloticase) [39]，两药均有快速、强力降血尿酸作用，主要用于重度高尿酸血症、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征，但易诱发痛风急性发作。此外，这类药物具抗原性，易引起超敏反应和耐药。 Trifilio等[40]对287例高尿酸血症患者进行治疗，一次性分别给予每人3 mg的rasburicase，24h后检测血清尿酸水平。结果显示，所有患者血清尿酸水平均明显降低，其中72%患者血清尿酸水平降到正常水平。pegloticase为静脉内注射药物，推荐治疗方案为每2周静脉注射8 mg，最常见的不良反应为输液反应，可能与用药者出现药物相关抗体有关[41-42]。有研究表明4.5 mg固定剂量的pegloticase可有效控制肿瘤溶解综合症相关的高尿酸血症[43]。
近年来治疗痛风及高尿酸血症的药物取得了较大的进展，特别是秋水仙碱的剂量和用法、IL-1R拮抗剂、非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸盐重吸收转运因子抑制剂等。痛风发作治疗可选择秋水仙碱、NSAIDs、糖皮质激素，或者小剂量秋水仙碱+ NSAIDs/糖皮质激素。对初始治疗没有充分应答的急性痛风发作患者需重新考虑痛风诊断，治疗上考虑转换另一种药物治疗，或者使用IL-1R拮抗剂。可选择的降尿酸药包括别嘌呤醇、非布司他、促尿酸排泄药、尿酸酶制剂。但是IL-1R拮抗剂与尿酸酶在痛风性疾病中的长期使用仍需进行安全性和药物经济学评估。 流行病学研究表明，痛风和高尿酸血症的患病率都有逐年增高的趋势，且发病年龄出现低龄化，这与生活水平的提高、饮食结构的改变以及环境因素密切相关。因此，调整生活方式和饮食结构可以有效降低血尿酸水平、降低痛风发作的风险和频率。同时要防治相关疾病如肥胖症、高脂血症、高血压、糖尿病、动脉硬化、冠心病、尿路感染、肾功能衰竭等。 中药治疗痛风及高尿酸血症的文献报道非常多，某些中药具有抗炎、镇痛、活血、消肿和降低血尿酸等作用，希望有设计严谨的循证医学证据予以证实，同时针对上述靶点开展进一步的筛选研究。 参考文献 略 |
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