近代物理所研究线粒体假膜电势诱导细胞自噬获得新发现

近代物理所辐射医学室科研人员利用兰州重离子加速器国家实验室和中科院重离子束辐射生物医学重点实验室提供的实验平台，研究外源性正电荷替换质子、构建线粒体假膜电势诱导细胞自噬获得新进展。

真核细胞利用线粒体内膜呼吸链，将NADH和FADH2氧化、伴随有质子产生并泵入线粒体膜间隙中。质子的产生使得膜间隙积累大量正电荷，形成横跨线粒体内膜两侧的电势差（Mitochondrial Membrane Potential，MMP），简称为线粒体膜电势。在这种势能的作用下，质子从膜间隙通过ATP合酶回流至线粒体基质驱动氧化磷酸化反应，合成大量ATP。细胞的能量供给源于线粒体，膜间隙质子梯度是维系能量合成的驱动力。  

研究人员发现，亲脂性阳离子型试剂MitoQ 能够顺应电势差、靶向插入线粒体内膜，其三苯基磷阳离子团（TPP+）所携带正电荷大量掺入到膜间隙质子中，使得MMP快速升高。为维持MMP稳定，细胞代偿性抑制呼吸链复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性，降低质子的泵出速率。随着膜间隙中质子补充量的减少、TPP+富集量的增多，最终外源性的正电荷取代质子，建立起由外源性正电荷维系的线粒体假膜电势（Pseudo–MMP，PMMP）（图1）。  

线粒体假膜电势的产生引起质子通过ATP合酶回流量的降低，细胞呼吸耗氧量的减少，能量代谢异常引起细胞饥饿。ATP降低、AMP升高，激活细胞内重要的“能量传感器”–AMPK（AMP依赖的蛋白激酶），活化后的AMPK能够抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）的磷酸化，诱导细胞发生自噬（图2）。  

此项研究首次在真核细胞内发现线粒体假膜电势现象，并率先将其命名为“Pseudo - Mitochondrial Membrane Potential”；针对自噬这一重要细胞生理过程，提出了外源正电荷对质子替换的全新理论；揭示了亲脂性阳离子型试剂靶向干预线粒体能量代谢的新机理。线粒体假膜电势诱导细胞自噬为肿瘤放射治疗过程中受牵连正常组织的精准辐射防护研究提供了新思路。  

该研究得到国家自然科学基金委员会—中国科学院大科学装置联合基金重点项目、国家自然科学基金及中国科学院西部人才项目的资助。  

研究结果发表在Autophagy, 2017, 13(4): 1–9 (DOI: 10.1080/15548627.2017.1280219)  

文章链接：   

http://www./doi/full/10.1080/15548627.2017.1280219 

图1 MitoQ正电荷替换质子构建线粒体假膜电势 

图2 线粒体假膜电势干预能量代谢诱导细胞自噬