肝性脊髓病

范爹 2017-02-25

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肝性脊髓病

肝性脊髓病又称门-腔分流性脊髓病, 是发生于肝豆状核变性或晚期肝硬化的一种特殊类型的神经系统并发症, 偶见于急性传染性肝炎。本病通常是由于手术或自然形成门-腔循环分流; 或因血氨持续增高, 而引起颈髓及其以下的脊髓全长、两侧对称的锥体束变性, 临床表现以缓慢进行性痉挛性截瘫为特征。由肝硬化引起的又称肝硬化脊髓病; 由肝豆状核变性引起的又称肝豆状核变性脊髓型。肝性脊髓病多半与肝性脑病合并存在, 称做肝性脑脊髓病或分流型脑脊髓病。肝性脊髓病由Leigh等(1949)首先报道。1957年Brown对5例肝昏迷患者尸检时, 发现其中2例有脊髓侧索中度脱髓鞘改变。Zieve(1960)报道1例肝硬化患者在门-腔分流手术后，发现反复脑病发作的临床表现, 尸检发现于脊髓两侧锥体束有脱髓鞘变化, 并对本病的发病机制和临床表现作了较为详细的描述。本病较为少见, 迄今文献报告约50余例。

本病男性多于女性; 肝豆状核变性脊髓型于10～20岁发病, 而肝硬化脊髓病一般于30～60岁起病。国外文献报道40例中除2例为女性外, 其余均为男性; 国内一组10例，发病年龄31～58岁, 均为男性.

(一)发病机制与病理

Pant等复习20例肝性脊髓病患者, 其中15例发生在门-腔分流手术后, 另5例虽未经手术而具有自然形成门-腔分流。由此推测, 肝性脊髓病的发病机制与肝性脑病一样，是由于门-腔循环的形成, 使肠道吸收的氨、氮等蛋白质分解产物, 不经肝脏解毒而直接进入体循环, 引起脊髓慢性中毒而变性;此外肝细胞的严重受损, 也可导致血氨升高, 加重脊髓损害。

肝性脊髓病的中枢神经系统变性自颈髓起, 贯穿脊髓全长, 一般以胸髓水平变化最为明显, 脊髓变性以脊髓侧索中的锥体束脱髓鞘最为显著, 并伴有中等度轴索变性和胶质细胞增生；脊髓后索尤其薄束, 以及背侧和腹侧脊髓小脑束也可有轻度变性。此外, 大脑皮质、苍白球、壳核均有弥漫性层性坏死, 伴以微腔形成, 大脑皮质深部见多数Alzheimer(阿尔采默)II型星形细胞, 这些变化与肝性脑病无本质上差异。

(二)临床表现

1. 肝症状期(神经症状前期) 大多数患者肝症状发生于神经症状之前. 行门-腔分流手术的病人, 一般于门-腔静脉吻合术或脾-肾静脉吻合术后平均4年9个月, 才出现脊髓症状。自然分流的患者在发生黄疸、腹水、呕血等肝损害症状后6个月至8年, 平均5年左右出现脊髓症状。但是偶有极少数病人在神经症状出现后5个月至5年后, 才出现肝损害症状。

2. 痉挛性截瘫前期(脑病期) 近半数的患者在痉挛性截瘫前可出现反复发作一过性脑症状, 主要表现为自朦胧至昏迷不等的意识障碍, 欣快兴奋或淡漠不关心等情绪异常; 以及言语错乱、躁狂状态等精神异常。此外, 还可并有异常出汗, 心动过速、脸部和前胸部皮肤潮红、小腿及足异常冷感等自主神经症状以及构音障碍、扑翼样震颤，一过性视力障碍等其他神经症状。但部分病人缺乏脑病期, 而由肝症状期直接进入痉挛性截瘫期。

3.痉挛性截瘫期脊髓症状与脑症状并不平行消长, 脑症状以反复一过性发作为特征,而脊髓症状呈缓慢进行性加重. 后者多先累及下肢, 一般以一侧下肢僵硬、步行不灵活为初发症状, 病程中渐累及另一侧下肢, 形成两侧对称性痉挛性截瘫,通常表现为双膝内收, 双足下垂, 常呈剪刀样步态或雀跃步态；双下肢痉挛于卧位时减轻, 立位时加重, 步行时更重, 故往往引致步行困难。严重者不能站立而卧床不起。神经系统体检可见: 下肢腱反射亢进、腹壁反射和提睾反射消失, 踝阵挛和膑阵挛阳性, Babinski及其等位征等病理反射阳性。早期呈伸直性痉挛截瘫, 晚期呈屈曲性痉挛截瘫。上肢较少累及, 但少数亦可出现四肢瘫痪,而仍以下肢为重。一般无感觉障碍, 偶有音叉震动觉或关节位置觉等深感觉轻度障碍。少数患者可合并末梢神经病变, 出现两侧对称性袜套样浅感觉减退. 肌肉萎缩极少见, 个别病例有下肢肌萎缩或双手肌萎缩, 偶有尿便失禁。肌电图正常或示神经原性损害。此外, 一般本病患者均具有肝脾肿大、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张或出血等。但有文献报告, 急性病毒性肝炎并发脊髓病变者,其临床特征为以急性横贯性脊髓损害起病, 除痉挛性截瘫外, 尚具有明确的感觉缺失平面和尿便失禁, 易误诊为急性脊髓炎。

(三)实验室及特殊检查

多数有转氨酶增高等肝功能损害, 尤以急性病毒性黄疸性肝炎引起者为显著; 慢性起病者都以血氨显著增高为重要的实验室特征, 但血氨水平与脑-脊髓损害的严重程度不呈平行关系。少部分患者肝功能检查在正常范围。不论急性或慢性起病的患者, 脑脊液大多正常, 个别报道有蛋白轻至中度增加。脊髓造影和CT扫描正常。肝豆状核变性并发痉挛截瘫的患者, 在裂隙灯或肉眼下尚可见角膜K-F色素环, 血清铜蓝蛋白血清铜氧化酶及血清总铜量减少, 血清直接反应铜量及24小时尿排铜量增加等铜代谢的异常。本病患者肝活检的肝组织大多证实为肝硬化改变, 偶呈脂肪变性。

(四)诊断

1. 隐袭起病，缓慢进行性痉挛性截瘫综合征, 无肌萎缩, 无感觉及括约肌障碍者, 如进一步检查有门脉高压症或肝功能损害的证据, 则应疑为肝性脊髓病.

2. 凡缓慢进行性痉挛性截瘫的患者, 在病程中出现黄疸、腹水、呕血以及腹壁静脉怒张、食管静脉曲张等广泛体内自然侧枝循环形成等肝病体征, 或有门-腔静脉吻合手术史; 尤以有反复一过性意识障碍或精神障碍等的病史者, 则肝性(脑)脊髓病的可能性极大。

3. 血氨显著增高是诊断本病的重要证据

本病需与遗传性痉挛性截瘫、多发性硬化、肾上腺白质营养不良和肌萎缩侧索硬化等疾病鉴别。

(五)病程及预后

一般认为, 肝性(脑)脊髓病预后不良, 虽经积极治疗, 脑症状常可缓解, 而痉挛性截瘫却仍然缓慢进展, 大约于发病后6～18个月, 最终不能步行而卧床不起。但近年文献报道，也有部分患者于恰当的治疗后, 截瘫改善而能恢复步行, 偶有缓解显著而基本恢复正常运动功能者。笔者经治5例, 2例有明显进步, 1例获短期改善。痉挛性截瘫并非本病直接死因, 通常死于肝功能衰竭或支气管肺炎、肺栓塞、呼吸麻痹、败血症、脑出血、肾功能衰竭、胃溃疡穿孔等各种并发症。

(六)治疗

因肝性脊髓病主要是由于血氨增高引起慢性脊髓变性所致, 因此应尽量早期降氨治疗,可获得较好疗效。

1. 饮食与营养一般应限制食物中的蛋白质量, 每日控制在30g以内, 以后可按临床症状及血氨测定渐增至病人能耐受为止。但每天每公斤体重不超过1g。近年认为, 植物蛋白中蛋氨酸、芳香族氨基酸及胺等含量较少, 而含有多量的食物纤维,后者具有刺激胰激素分泌增加和排便功能。Watcrnabe采用大豆制品为主的植物蛋白饮食, 获得血浆蛋氨酸浓度降低和支链氨基酸(BCAA)/芳香族氨基酸(AAA)比值增高。据Weber等报告，植物蛋白饮食使粪便中尿素排泄量增加, 尿中尿素相应减少, 纠正了氨代谢的不平衡, 其降血氨疗效与口服抗生素疗效相仿。Fisher等提倡服用多量BCAA组成的复合氨基酸溶液, 对改善运动功能和降低血氨有一定疗效。

2. 降氨措施

(1) 抑制肠腔内氨的形成和吸收果糖与半乳糖合成的双糖类在大肠内被肠道内细菌分解为醋酸和乳酸，使肠道保持酸性，可产生渗透性排便，净化肠腔；且在酸性环境下, NH3+H+ ? NH4+反应顺向进行，合成铵盐被排出体外，减少了氨的吸收。常用半乳糖甙-果糖(乳果糖)8～25ml加等量水稀释后口服，每日2次。半乳糖甙-山梨醇(乳山梨醇)疗效与乳果糖相似，而具有通便次数恒定及恶心、腹胀等副反应少等优点(参阅肝性脑病项)。

(2) 降血氨治疗常用传统的降血氨药谷氨酸钾和谷氨酸钠，精氨酸等静滴外。有推荐应用安息香酸钠/苯乙酸钠7～15g加入葡萄糖溶液内静滴, 每日1次, 有较强清除氮素的效果。

3. 手术治疗有人赞成早期施行回肠-直肠吻合术以减少肠腔内氨的吸收，或行门-腔吻合断流术，使从肠腔内吸收的氨重新经肝脏解毒，以减少体循环中血氨浓度, 有较好疗效。作者经历一例肝性脊髓病，虽经积极综合去氨疗法仅获短期改善，后经门-腔断流术后，症状明显缓解。

(四)痉挛性截瘫的康复锻炼结合肌松弛剂口服, 有助于改善步行障碍。

另：

积极治疗原发病　因引起肝性脊髓病的主要原因是肝硬变门脉高压征，故积极治疗肝硬变，降低门脉高压，减低血氨浓度是预防和治疗该病的得力措施。具体方法可包括给予激饲液保肝护肝；间歇用白蛋白或新鲜血浆等神经营养剂；利尿剂的应用；给予肠道白醋或乳果糖灌肠或大黄煎液灌肠以降低血氨浓度；肝细胞生长因子及胞二磷胆碱，神经生长因子的应用；限制门体分流口径直径<10m；有条件者行肝移植术等等。

（1）治疗原发病。（2）消除产生高血氨等的诱发因素。（3）限制蛋白质摄入量。（4）应用谷氨酸、精氨酸、γ-氨基丁酸、丝氨酸等中和血氨。（5）使用左旋多巴治疗消除假介质的干扰等。（6）应用中医辨证施治，通过直肠灌肠给药，以达到保持肠道通畅，抑制肠道菌生长，减少血氨的吸收，同时可以起到保持护肝的目的。基本治则:清热解毒、除湿化浊以清除血氨，保持肠道通畅;恢复期健脾养肝以保肝护肝。方药:大黄15g，黄连15g，双花10g，黄柏15g，茯苓25g，肉豆蔻10g，陈皮15g，柴胡10g，枳实10g，莱菔子15g。恢复期加入当归10g，白术15g，甘草10g，砂仁10g，川芎10g。

以治疗原发病为主。应消除产生高血氨等的诱发因素；以限制蛋白质摄入量、保持肠道通畅、应用抑制肠道菌生长的抗生素等措施减少氨的吸收；使用谷氨酸、精氨酸、γ-氨基丁酸、丝氨酸等中和血氨；使用左旋多巴治疗以消除假介质的干扰。其他尚有换血疗法，体外异体肝灌注与交叉循环疗法等

一、概述：

肝性脊髓病（hepatic myelopathy，HM）是肝脏疾病晚期以双下肢的渐进性痉挛性瘫痪为表现的神经系统并发症。患者多有肝硬化门体分流术后或自然分流后伴肝功能不全病史，也可见于急性肝炎、脂肪肝及婴儿期门静脉血栓形成的患者。此病发病率极低，仅为0.27%，发病机制不很清楚，目前主要有以下几种学说：慢性中毒学说、神经营养物质缺乏学说、自身免疫损伤学说、氨基酸代谢不平衡学说、金属沉积学说等。HM很可能是若干因素在同一时期协同作用的结果。

二、临床表现：

除急慢性肝脏原发病变表现外，可表现为双下肢沉重感、强直感、无力、走路不稳、肌力减退、肌张力增高，进而出现痉挛步态或剪刀步态，腱反射亢进，膑阵挛和踝阵挛阳性，巴彬斯基征阳性。症状进行性加剧，逐渐发展成痉挛性截瘫，一般双侧对称。少数发生痉挛性四肢瘫，但仍以下肢为重。腹壁反射与提睾反射减弱或迟钝，甚至消失。一般无深浅感觉异常，偶有震动觉及位置觉障碍等深感觉障碍，一般无大、小便失禁，少数伴有视力改变，可有轻度肌肉萎缩

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)也是门体分流术后常见的神经系统并发症，其主要表现早期为睡眠形式、性格及定向力等的改变，最终经过扑翼样震颤到木僵、昏迷。HM不仅病因上而且发病机理上都与HE有相识之处，且发病时间上也有联系，国外报道绝大多数HM发生于HE之后。HM与HE并存时症状易被HE症状所掩盖，但HM症状与HE状并不平行消长, HE以反复性一过性发作为特征,而HM症状呈缓慢性进行性加重,直至痉挛性瘫痪。

曾有学者将HM分为4期:⑴神经症状前期：主要为急慢性肝病、肝功能失代偿的表现如腹胀、纳差、腹水、黄疸、肝脾大、转氨酶升高、凝血项异常等。本期多在自发或人为门体分流形成后，出现神经症状及脊髓症状之前。⑵亚临床期：即亚临床肝性脑病期，肝硬化并发HM可有此期。主要表现为睡眠差、头晕，计算力、定向力减低，生活尚能自理，视觉诱发电位阳性等。⑶肝性脑病期：主要表现为一过性或反复性意识障碍和精神症状，如欣快、兴奋、智力异常、言语错乱、狂躁不安、扑翼样震颤、一过性视力障碍、意识障碍等。⑷脊髓病期: 又称痉挛性截瘫期。由双下肢无力、行走困难开始，逐渐发展成对称性痉挛性截瘫及病理征阳性。由于临床上有部分患者可由神经症状前期直接进入脊髓病期，只出现神经症状前期和脊髓病期，因而目前学者倾向于将其分为3期，即取消亚临床期。

三、诊断：

目前尚无统一诊断标准，现归纳各家意见如下:⑴有急、慢性肝脏病史和/或自然侧支循环形成或门体静脉分流手术史；⑵有起病隐匿、发展缓慢、进行性的以双下肢为主的不完全性痉挛性截瘫，表现为下肢肌力减退、肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性；⑶一般无肌萎缩，无深浅感觉障碍，无括约肌功能障碍；⑷脑脊液正常，血清铜蓝蛋白正常，血氨可有轻到中度升高；⑸肌电图呈上运动神经元损害，脑电图可有改变；⑹排除引起脊髓病症状的其他疾病。

鉴别诊断：

HM与其他疾病相鉴别的要点首先是是否存在严重肝脏疾病及自发或人为门体分流，其次是神经系统表现的鉴别，应注意与以下疾病相鉴别：⑴肌萎缩侧索硬化、多发性硬化症(MS，multiplesclerosis)、原发性侧索硬化、肝豆状核变性、神经系统梅毒、急性脊髓炎、遗传性痉挛性截瘫、脊髓亚急性联合变性、血管畸形和脊髓占位性病变。

四、治疗：

目前无特效疗法，需综合治疗，早期发现、早期治疗及肝功能较好者疗效好，反之则差

1.内科综合治疗: ⑴一般治疗: 补液，补充电解质纠正电解质和酸碱平衡失调；⑵支持治疗：输白蛋白、新鲜血浆等；⑶病因治疗:应积极治疗各种急慢性原发病，改善肝功能，预防肝病其他并发症。对于由肝脏疾病引起的肝性脊髓病，以护肝对症治疗为主；对于伴有门脉高压者应积极行降门脉压治疗；对于高血锰者应根据不同病因限制锰的摄入或定期放血降血锰；⑷肝性脑病治疗：对于肝硬化肝性脑病并发HM者，应限制蛋白摄入，口服新霉素，乳果糖或食醋灌肠以减少肠道氨吸收。补充鸟氨酸-天冬氨酸、谷氨酸钠、精氨酸降血氨，并补充支链氨基酸；⑸脊髓病治疗: 可给予大剂量维生素B及C，应用辅酶A、ATP、肌苷，促进神经再生。甲钴胺制剂（弥可保）可促进核酸-蛋白质-脂质代谢，提高蛋氨酸合成酶的活性，从而修复受损的神经组织，促进髓鞘的形成。前列腺素、复方丹参等的应用也可促进神经功能恢复。⑹抗病毒治疗：对于病毒复制者可适当应用抗病毒药物如干扰素、病毒唑、阿昔洛韦等。

2.外科治疗: 可施行结肠游离手术或回肠直肠吻合术，亦有学者认为可行门体分流口缩窄术，以减少毒性物质的吸收，但均不能获得满意的疗效。戴显伟等认为门体分流术术前严格地选择手术指征对预防分流术后脊髓病是非常重要的。脾切除后FPP值的测定，是选择门体分离术的重要依据。对于术前肝功能低下，血氨值超过正常，术中脾切除后FPP≤30cm H2O，脾静脉太细≤0.8cm，或脾静脉血栓者不应行门体分流术。门体分流术后一旦出现HM或HE应果断手术遮蔽门体分流。Weissenborn等认为，对于终末期肝病患者早期诊断并及时行原位肝移植可显著改善神经症状改善，并认为第一次出现肝性脊髓病症状与肝移植手术之间的时间长短与HM患者神经症状改善程度相关。但目前肝移植治疗HM例数少，观察时间短，其疗效有待于进一步研究证实。