【综述】非慢性阻塞性肺疾病患者高碳酸血症的研究进展

文章来源 : 中华结核和呼吸杂志, 2016,39(11): 886-889

作者：任洁 刘辉国

高碳酸血症通常指血中PaCO2﹥45 mmHg(正常值为35～45 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)，严重的高碳酸血症可发展为呼吸性酸中毒。

轻度的高碳酸血症患者可以无明显症状，严重的高碳酸血症患者可发生淡漠、嗜睡、烦躁不安，进一步发展至惊厥昏迷甚至死亡。

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患者容易出现Ⅱ型呼吸衰竭，且高碳酸血症可以作为慢阻肺患者病情严重程度的参考，非慢阻肺患者也可出现潜在的高碳酸血症，但目前对于非慢阻肺患者血中PaCO2升高了解不多，且慢性高碳酸血症表现隐匿，进展缓慢，容易被忽视，大部分患者有症状就诊时已发展至血红蛋白增多、肺动脉高压、肺栓塞和脑栓塞，现结合目前引起高碳酸血症的非慢阻肺的相关疾病和如何判断高碳酸血症综述如下。

一、病理生理机制

1．有效肺泡通气不足：

在正常生理条件下，肺泡通气量与机体新陈代谢相适应。每分钟通气量根据机体产生CO₂量而调节，使PaCO₂波动在35～45 mmHg，肺通气不足会导致体内CO₂蓄积。肺泡低通气原因很多，可发生在呼吸控制系统的一个或数个环节^[1]，包括脑干等控制中枢，外周化学感受器、中枢化学感受器，以及神经肌肉、胸廓、肺部疾病等。

2．通气/血流比例失调：

肺泡和相关毛细血管内的O₂和CO₂分压由肺泡内的VA/Q值决定。低氧血症和高碳酸血症是由肺内VA/Q值减小所致；而高VA/Q值不会对动脉血气分析值产生不利影响，但是会导致无效腔通气增加。原则上讲，VA/Q值升高，可通过刺激呼吸频率增加，一般很少引起高碳酸血症，但严重的VA/Q值升高或者终末阶段会引起高碳酸血症。

3．机体产生CO₂增加：

营养缺失与呼吸肌的消耗、呼吸动力减弱、呼吸方式的转变和肺实质的病理学改变密切相关，但是，喂食过度也可能对呼吸衰竭有负面影响。曾有1例报道依靠无创通气的重症杜氏肌营养不良患者因全胃肠外营养发生高碳酸血症。该例患者的临床特点显示，PaCO₂与热量摄取显著相关，过多碳水化合物摄取可促进脂肪合成，这一过程可产生大量CO₂，超过了无创通气的负荷，从而发生高碳酸血症，这表明，能量消耗和设计营养计划是必不可少的，以避免因营养支持而发生高碳酸血症^[2]。正常情况下，过多的糖摄入可抑制脂肪氧化、促进脂肪合成，但对于败血症患者，能量来源主要是脂肪，且过多的糖摄入不能抑制脂肪氧化，脂肪氧化产生大量的CO₂，如果呼吸系统不能及时将大量的CO₂排出，可能导致高碳酸血症^[3]。

二、引起高碳酸血症的相关疾病

1．呼吸中枢驱动异常：

呼吸中枢驱动能力下降可导致每分钟通气量减少，呼吸中枢驱动能力下降可能由镇静性药物引起，也可能是药物的协同作用或者医源性药物过量引起，其他因素包括颅脑损伤、颅内压升高和中枢神经系统感染，严重的低氧血症和高碳酸血症也可抑制呼吸中枢。脊髓损伤可影响膈肌和肋间肌的神经支配，导致低通气和分泌物潴留^[4]。

2．胸廓与胸膜及肺部病变：

慢性严重的胸膜肥厚与钙化、强直性脊柱炎、类风湿性脊柱炎及脊柱后侧凸等患者，常常发生呼吸衰竭，通常在低通气的基础上发生。这类患者发生低通气的原因是由于肺容量小，肺活量和呼出气储备量明显下降。睡眠期间，特别是在快速动眼期，由于辅助呼吸肌群活动减弱，患者通气不足更为加重，其低氧血症和高碳酸血症的程度也就明显加重。部分肥胖低通气患者可能发生夜间阵发性或间歇性CO₂潴留，若不进行相关检查，临床容易漏诊。另外，增加无效腔的肺部疾病如肺气肿和肺栓塞等也可引起高碳酸血症，但每分钟通气量可代偿性增加^[5]。

3．肌肉疾病：

脊髓颈段或高位胸段损伤(肿瘤或外伤)、脊髓灰质炎、多发性神经炎、重症肌无力、有机磷中毒、破伤风以及严重的钾代谢紊乱，均可累及呼吸肌，造成呼吸肌无力、疲劳、麻痹，导致呼吸动力下降而引起肺通气不足，从而导致二氧化碳潴留。快动眼睡眠期间辅助呼吸肌如胸锁乳突肌张力减退，呼吸运动主要依赖膈肌，故快动眼睡眠期是这些患者最为脆弱的时候，因此在患有神经肌肉疾病的患者中，不管是起初的夜间通气不足还是最终的白天呼吸衰竭，几乎都可以首先表现在快动眼睡眠期间。Alshekhlee等^[6]发现，因神经肌肉而呼吸衰竭的患者中，重症肌无力患者占1/3，3%～8%的重症肌无力患者在后期阶段可以发生呼吸衰竭，且40%～60%的重症肌无力患者合并有中央型睡眠呼吸紊乱。

4．低通气综合征：

睡眠对低通气有很大影响，肺泡低通气可以只在睡眠时发生，可伴或不伴呼吸暂停和呼吸不足，已存在的高碳酸血症和低氧血症在睡眠尤其是快动眼睡眠时恶化。根据睡眠疾病国际分类睡眠相关低通气包括肥胖低通气综合征(OHS)、先天性中枢性肺泡低通气综合征(CCHS)、迟发型中枢性低通气综合征伴下丘脑功能障碍(LO-CCHS)、特发性中枢性肺泡低通气(ICAH)、药物或物质致睡眠相关低通气以及疾病致睡眠相关低通气^[7]。

肥胖低通气综合征是指肥胖(体重指数≥30 kg/m²)和觉醒时期高碳酸血症(PaCO₂≥45 mm Hg)并存，并伴有睡眠呼吸紊乱。肥胖的发病率在全球呈上升趋势，在严重的肥胖患者，OHS是很常见的。成人研究报道，体重指数>35 kg/m²的住院人群中，OHS的发病率为31%^[8]。将近90%的OHS患者合并有睡眠呼吸暂停(OSA)^[9]，往往加重原已存在的低氧血症和高碳酸血症，剩余的10%表现为睡眠低通气，即非睡眠呼吸暂停低通气综合征引起的PaCO₂比觉醒时高出10 mmHg，或血氧饱和度大幅下降。长期持续的低通气可导致肥胖患者发生肺源性心脏病、呼吸衰竭甚至猝死。关于肥胖低通气综合征通气功能障碍有多种机制：首先，对于比较严重的肥胖低通气综合征患者，呼吸肌性能可能受肺通气不足相关的生化环境的影响(酸中毒和低氧血症)；其次，肥胖低通气综合征的患者更易发生中心性肥胖，与血碳酸正常的肥胖患者和单纯OSAS患者相比，具有较大的颈围和腰臀比^[10]。中心性肥胖可导致隔膜头位移，影响正常的肺功能，仰卧位时更重^[11]；第三，大多数肥胖低通气综合征患者都有上气道阻塞^[12]，患者大都具有打鼾和呼吸暂停史，将近90%肥胖低通气综合征患者的多导睡眠监测显示上呼吸道阻塞^[12]；第四，OHS患者的呼吸中枢对低氧及高CO₂刺激的反应性降低，也是引起其CO₂潴留的机制之一。

先天性中枢性低通气综合征最早由Mellins等在1970年首先报道，其特点是新生儿期或婴幼儿期起病，患儿在清醒状态下多能维持足够的通气，而在入睡后出现通气不足。在睡眠期间，患儿呼吸运动减弱，出现面色发绀，CO₂逐步升高，血氧饱和度持续减低，但患儿并不出现吸气三凹征、鼻扇等用力呼吸的表现。目前认为CCHS的发病机制是由于患者的呼吸中枢在入睡后对PaCO₂和PaO₂的异常变化没有相应的通气反应所致^[13]。CCHS患者通气反应敏感性下降的原因还不清楚，近年来的研究在CCHS患者中发现PHOX2B基因突变。家族中父母亲和子女、男女同胞和单卵双胞胎均出现CCHS的病例报道，也表明遗传因素起一定作用^[14]。国内关于此病的报道较少，若新生儿及婴幼儿出现不明原因的低氧血症和高碳酸血症，应该注意此病。

5．睡眠呼吸暂停综合征：

睡眠呼吸暂停综合征也可出现高碳酸血症，甚至呼吸衰竭。最近一项包含1 441例OSA患者的研究结果显示，约1/4的OSA患者存在日间高碳酸血症，CO₂潴留可以发生在无明显气流阻塞的患者，与体重指数、PaO₂、夜间平均SpO₂及SIT₉₀等密切相关。睡眠呼吸紊乱本身对高碳酸血症形成的作用主要来自于机体低氧的程度，而不是呼吸紊乱的次数。长期夜间低氧造成呼吸中枢对低氧刺激的敏感性下降，易造成CO₂潴留^[15]，已有研究结果发现OSAHS患者中枢低氧及高碳酸血症均与夜间缺氧程度相关^[16]。可能原因是是慢性间歇性的缺氧和高碳酸血症及睡眠剥夺相互作用使得白天的呼吸调节钝化，这一恶性循环使得呼吸中枢的反应性下降，导致白天的低通气。

三、如何判断高碳酸血症

1．一般症状：

一些症状包括口唇发绀、多血质及眼球发红等，ESR、血红蛋白和EKG、X线胸片、心电图表现为肺动脉高压及右心室肥大等都可提示慢性低通气的存在。

2．血浆HCO₃^－浓度升高：

HCO₃^－对调节血液酸碱平衡骑着重要作用，对评估患者酸碱失衡程度也有着重要意义，正常范围是24～27 mmol/L。根据Henderson公式，[H^＋]＝24×PaCO₂/[HCO₃^－]，急性高碳酸血症时，随着H^＋从H₂CO₃解离，HCO₃^－在5～10 min内轻微升高，且其他关于酸碱失衡的指标在初始几个小时内都是正常的，随着PaCO₂每上升1 mmHg,血浆HCO₃^－上升0.1 mEq/L^[17]。对于慢性稳定性高碳酸血症患者，当PaCO₂波动在70 mmHg以下时，HCO₃^－和PaCO₂的关系近似一条直线，斜率为每1 mm Hg 0.35 mEq/L，当PaCO₂超过70 mmHg，HCO₃^－/PaCO₂的斜率达到平台，即HCO₃^－不会随着PaCO₂升高而上升^[17]。HCO₃^－是肥胖低通气综合征重要的初筛手段。

3．动脉血气分析：

动脉血气分析(ABG)是检测高碳酸血症的常规经典方法，血气紊乱在其他严重并发症出现之前即已存在，可以正确的检测气体交换异常的程度，并且明确呼吸衰竭的类型^[18]。正常的动脉血气分析值如下：pH值7.4(参考范围7.38～7.42)；PaO₂为80～100 mmHg，PaCO₂为35～45 mmHg。血液样本通过单一动脉穿刺或动脉导管采集，动脉穿刺需要专业知识和技术，并且有损伤神经、肌肉和血管的风险。肺外疾患引起的低通气常缺少典型的呼吸系统表现，肺动脉高压患者可通过自主性过度通气可使PaCO₂降至正常，所以应重视动脉血气分析，防止漏诊。

虽然动脉血气分析有很多优点，但也有很多限制。比如，日间动脉血气不能预测夜间通气不足；睡眠期间动脉血气分析可以检测夜间通气不足，但不能反映与睡眠分期、睡姿、面罩脱落相关的PaCO₂的波动情况等等。

4．经皮持续监测PaCO₂：

Aarrestad等^[19]通过对67例患者的随访研究发现，对于正在经无创通气治疗的Ⅱ型呼吸衰竭的稳定期患者，经皮持续监测PaCO₂(P_TCCO₂)可以准确地反映PaCO₂。研究结果表明，只有在PaCO₂<56 mmHg时，P_TCCO₂才可以准确地反映PaCO₂^[20]。且Ruiz等^[21]通过对81名受试者研究发现，以PaCO₂>60 mmHg作为重症高碳酸血症，P_TCCO₂不可以准确地反映PaCO₂，不仅P_TCCO₂低于PaCO₂，这个差异随着高碳酸血症的严重程度而更加显著，所以P_TCCO₂不适合急重症的高碳酸血症。Janssens等^[22]发现，P_TCCO₂与PaCO₂的差值在PaCO₂ 40～54 mmHg之间时最小。

5．毛细血管血气分析：

作为动脉血气分析的备选，与动脉血气分析相比，动脉化毛细血管血气分析侵入性损伤较小，Dar等^[23]在荟萃分析中证实动脉化的毛细血管血气分析严密地反映了PaCO₂，耳垂血样比指尖血氧更精确。

6．外周静脉血气分析：

外周静脉血气分析在临床上的运用越来越多，但是一篇包括882例慢阻肺急性加重期的荟萃分析显示，静脉血气分析和动脉血气分析有极其接近的pH和HCO₃^－值，但是PaO₂和PaCO₂值不同^[24]。Kim等^[25]通过对34例ICU患者研究发现，外周静脉血的pH值、PaCO₂和HCO₃^－可以ICU患者动脉血气分析的替代选择。Gokel等^[26]通过对152名受试者研究证明，外周静脉血气分析可以准确地反映尿毒症和糖尿病酮症酸中毒喊着的酸碱状态。对于外周静脉血能否在临床上代替动脉血气分析，仍然存在着争议，仍需进一步研究。持续的动脉血气监测方法对监测重症监护病房患者的血气变化有一定帮助，但这项技术因它的侵入性，技术限制和相对高成本不再常用。

7．呼出气CO₂监测：

呼出气CO₂的监测又名为二氧化碳浓度测量法，CO₂通过一种特征性的波形输出被记录，呼气末CO₂量代表肺泡内CO₂的浓度，但是呼气末CO₂量不如动脉血气分析精确，因为肺泡无效死腔，使呼气末CO₂压力与动脉血气分析的压力相差2～5 mmHg，这个差值会因年龄、肺部疾病、肺栓塞、心输出量降低、血容量过多和麻醉等原因而增大，因大潮气量、低频率通气而减小。以往也有研究表明：在正常健康人和无呼吸衰竭的慢阻肺患者中，测定呼气末CO₂量基本可代替PaCO₂^[27],^[28]，但在合并有呼吸衰竭的慢阻肺患者中，呼气末CO₂量不可以代替PaCO₂^[29]。

四、治疗

低通气患者治疗原则如下：

(1)首先治疗原发病、去除诱发因素，纠正电解质紊乱及酸碱失衡，慎用镇静安眠药。

(2)药物治疗：

孕激素、氨茶碱及乙酰唑胺等均具有呼吸兴奋作用，对呼吸驱动中枢的减弱的患者有一定疗效，可使PaCO₂降低10～20 mmHg，但起效慢，副作用大，对胸廓、胸膜、肺部病变为主的患者效果差。

(3)吸氧：

CO₂潴留常伴有低氧血症，因此可用吸氧疗法。

长期氧疗不仅可提高患者动脉血氧分压和氧合血红蛋白黏度，减轻水钠潴留，改善呼吸困难，增强活动能力和耐力，还可以有效地降低PaCO₂，改善酸中毒，减少使用机械通气的必要，有效避免失代偿性急性呼吸衰竭的发生，改善患者的预后^[30]。

高流量吸氧有加重CO₂潴留的危险，在临床上，我们通常选择持续低流量吸氧，必要时与机械通气联合应用。

(4)机械通气：

机械通气辅助呼吸是最有效的措施。大多数患者经鼻罩应用无创正压通气如CPAP或BiPAP可取得良效，部分患者需长期家庭应用，但多只需睡眠时应用即可。

并且在OSA患者睡眠期间对其进行有效的持续正压通气治疗(CPAP)后，大多数白天低通气也随之缓解，部分患者白天正常，但夜间可出现低氧和CO₂潴留。但是40%的肥胖低通气综合征患者经过CPAP治疗，仍存在夜间低氧和白天高碳酸血症，可能受体重指数、睡眠呼吸暂停指数、平均夜间血氧饱和度和限制性通气综合征等因素影响^[31]，若CPAP治疗失败或对治疗效果不满意，可试用BiPAP治疗，但目前尚无关于肥胖低通气综合征无创通气的指南可循。

对于神经肌肉和胸膜疾病，无创通气可改善高碳酸血症，提高对高碳酸血症的通气反应性和肺部顺应性^[32]。

另外，便携式呼吸机除了可以应用于大部分需要呼吸帮助的患者外，还可以应用于患者的转运或辅助睡眠，是很重要的医疗设备。病情危重者可通过气管插管或气管切开进行机械通气，待病情稳定后改为无创通气。

总之，临床上对于非慢阻肺患者，也应注意引起高碳酸血症的其他疾病，尤其当患者出现肥胖、夜间打鼾、胸口畸形、呼吸中枢反应低下、早期或轻度CO₂潴留等表现时，应做到早期发现，并实施相应的治疗措施。

参考文献（略）