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朱依敏 基金项目：浙江省自然科学基金重点资助项目(项目编号：LZ15H040)；浙江省卫生计生委省部共建项目(项目编号：WKJ-ZJ-1522) 作者单位：310006浙江杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院 作者简介：毕业于浙江大学,博士，教授，主任医师，博士生导师，研究方向为生殖医学 【摘要】近年来高龄生育比例世界范围内逐年增长，我国因2016年“二孩”政策全面开放，高龄夫妇助孕比例呈爆发式增长。然而，高龄妇女助孕风险高、成功率低，孕期并发症、合并症高，围产儿发病率和死亡率高，出生缺陷发生率高。因此，目前高龄助孕安全性凸显。 【关键词】高龄；辅助生殖技术；并发症；安全性 【中图分类号】R 271.14 【文献标志码】A 【文章编号】1674-4020（2017）02-0008-03 doi：10.3969/j.issn.1674-4020.2017.02.03 随着全球经济结构改变和发展，以及生育观的改变，世界范围内高龄生育的比例逐年升高，我国2016年开始实施“全面二孩”政策，高龄生育的需求人群比例剧增。因高龄生育力下降，寻求助孕的比例也随之骤增，使高龄助孕的相关安全问题成为全社会的关注热点。其中包含了助孕失败、孕期并发症、子代出生缺陷健康风险增加等。 高龄母亲（advanced maternal age ，AMA）通常指卵巢的高龄，与生理高龄不同。医学界定义女性超过35周岁为AMA，然而随着辅助生殖技术（assisted reproductive technology,ART）的不断发展和应用，40岁或者40岁以上的AMA比例不断增长，甚至50岁以上的AMA也不少见。高龄人群的孕期并发症、孕产妇死亡风险、生育畸形儿的风险与年龄呈正相关。因此，＞45岁妇女定义为极高龄（very advanced maternal age ，vAMA）［1］，以警示妇产科医生和患者，进一步提高高龄生育的风险意识。 1助孕妊娠失败风险 妊娠失败风险包含不能获得妊娠和发生流产，尽管时有报道超过50岁妇女自然生育，年龄是女性生育力减退的独立危险因素已成共识。随着年龄的增加，面临卵巢储备减退、卵子质量和数量下降，以及孕育胚胎发育的子宫环境受损等诸多困难。高龄妇女衰老的卵母细胞线粒体功能障碍导致卵子、胚胎的非整倍体增加，其临床妊娠率下降，流产率显著增加，虽然经历了近40年ART的发展，在促排卵用药和实验室技术等方面有不断的改进，妊娠率已经有了极大的提高，但是，＞40岁妇女体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）的妊娠结局普遍不理想。 其主要原因在于生育力的减退，归根到底是形成胚胎的卵子和精子，以及孕育胚胎的子宫环境。其中高龄妇女卵泡数目减少和卵子老化问题尤甚于子宫环境。一般认为卵泡是不能再生的，从孕20周开始即进入衰减的模式，出生时卵泡数目大约是100万个，至青春期剩下40万个，32岁后卵泡数目明显减少，37岁后急剧减少约为25 000个，51岁时仅剩下1 000个卵泡［2］。高龄妇女卵巢内有限的剩余卵子长期受体内代谢物质、氧化应激影响以及外环境，如微生物感染（尤其是病毒）、放射线、微波辐射和有毒化学物质污染等影响，卵巢老化先于机体衰老。卵子老化最为突出的是卵胞浆内线粒体数目和功能的变化，老化卵子在减数分裂、受精和早期胚胎的卵裂过程中易发生染色体数目和结构的错误，而导致卵子成熟障碍、受精障碍或者胚胎发育障碍，在助孕过程中表现为卵泡发育不良、不能获得有效胚胎，美国斯坦福大学的Demko等［3］应用单核苷酸多态性变异（single nucleotide polymorphism，SNP）芯片技术对年龄为18 ~ 48 岁的6 325个取卵周期的46 439个胚胎进行的遗传学筛查（preimplantation genetic screenins,PGS）发现，30岁前平均每个取卵周期有4个整倍体胚胎，35岁后下降， 42岁时平均不足1个，44岁时几乎无正常核型的胚胎。 高龄妇女即使获得可移植的胚胎，着床失败或者流产率也极高。2015年美国疾控中心对全美456个生殖中心157 635 个ART周期的统计分析显示，移植胚胎数随着妇女年龄的增加而增加。众多研究报道均显示随女性年龄增长，卵子和胚胎的非整倍体率增加、流产率增加，40岁以上的妇女大约50 %以上会发生流产，极高龄妇女75 %左右会流产，而分娩率显著下降,44岁妇女取卵周期胚胎移植后的妊娠率是5 %，而出生率约为2 %［4］。 Sugishima等［5］报道周期妊娠率随年龄增长显著下降：<30岁为32.6 %，30~34岁为30.9="" %，35~39岁为25.6="" %，40~44岁为12.1=""><30岁为14.2 %，30~34岁为17.8="" %，35~39岁为23="" %，40~44岁为38.8=""><35岁为9.6 %，35~39岁为16.67="" %，="" 40~43岁为32.3="" %；="">43岁达到43.7 %。 2妊娠并发症和合并症发生率增加 高龄是不良妊娠结局的独立危险因素，高龄妇女妊娠期合并症和并发症以及分娩并发症同时增加，包括孕期超重/肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠高血压/子痫前期、产前出血、胎盘植入、胎膜早破、早产、高龄孕妇发生死产的风险增高。高龄妇女低出生体重儿、小于胎龄儿、围产儿死亡率增加，胎儿源性疾病风险增加。同时，高龄女性头胎剖宫产分娩合并瘢痕子宫再生育时亦面临瘢痕妊娠、子宫破裂、胎盘植入等严重并发症风险。 高龄助孕妇女同样不能避免上述的妊娠期并发症，而且妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病（hypertension disorder complicating pregnancy， HDCP）、胎盘发育不良导致的前置胎盘、胎盘早剥等与同龄自然妊娠生育妇女比较发生率更高，甚至症状更为严重，可能与促排卵药物使用形成的高雌激素环境，以及配子或者胚胎的体外操作和培养有关。 高龄妇女妊娠期糖尿病和HDCP的发生尤为突出。美国疾控中心研究显示，全美高龄孕妇HDCP的发病率是非高龄孕妇的5倍［6］。随着妊娠年龄的增大，妊娠期糖尿病发病率逐渐增高，研究显示，>35岁的高龄孕妇妊娠期糖尿病的发病率是<25岁孕妇的5.5倍。超过50岁妇女的产科并发症风险尤其多见，一项观察了101名＞50岁获得赠卵的孕妇与同样是接受赠卵后妊娠的41名≤42岁的孕妇比较，hdcp的发生增加1.9倍 ［23="" %="" vs="" 14="" %,="" or="" 1.9="" （0.65~5.4）］，妊娠期糖尿病的发生率增加1.4倍="" ［4.0="" %="" vs="" 3.0="" %,="" or="" 1.4="" （0.15~113.0）］,因胎膜早破或者分娩发动而早产的发生率无显著差异［8.9="" %="" vs="" 14="" %,="" or="" 0.59="" （0.18~1.9）］,="" 胎盘异常的发生率明显增加(2.1="" %="" vs="" 0="" %)，剖宫产率单胎达81="" %，多胎100=""> 美国加州Cedars-Sinai医疗中心对首次分娩的极高龄单胎产妇的资料进行分析显示，通过ART获得妊娠者平均年龄长15岁（47.0±2.3 vs 45.6±0.1 岁），孕次较低(0.4±0.9 vs 1.2±1.8)，剖宫产率显著增加（75.1% vs 49.7%），分娩方式开始就选择剖宫产的比例显著增加（25.4 % vs 9.4 %），胎盘滞留的比例增加（2.7 % vs 0 %），而且这些产科并发症的增加与是否采用自己卵子还是接受赠卵获得的妊娠没有相关性［8］。极高龄妇女通过ART获得妊娠的产科风险显著增加应该引起我们的高度重视，究其原因是否与原发不孕、孕妇本身存在子宫或者内科不良因素，或者ART带来的胎盘发育异常等有关，还有待于进一步的研究。 3出生缺陷增加 由于高龄妇女卵细胞线粒体数目和功能的下降导致卵细胞染色体非整倍体畸形和退化增加，形成胎儿的染色体数目异常和结构异常的发生率显著增加，年轻妇女出生子代细胞遗传学异常发生率是1/500，30岁妇女为1/270 ，35岁妇女的发生率是1/80，40岁时为1/60，45岁高达1/20［9］。其中21三体异常的发生率最高，25岁妇女畸形儿发生概率约1/1 200,而在40岁约为1/30［10］。同时，高龄导致的线粒体DNA变异超过75 %后将发生线粒体病，由于线粒体遗传为母系遗传，子代线粒体基因完全来源于母亲，高龄孕妇子代继承母亲受损线粒体，从而对子代健康产生终生影响［11］。 高龄夫妇助孕可能增加子代肿瘤发生风险，如女性助孕出生子代发生白血病、视网膜母细胞瘤等肿瘤的概率增加。子代发生自闭症、双相情感障碍、老年痴呆症等神经系统疾病的概率增加［12-13］；子代罹患高血压、糖尿病等概率增加［14］,子代成年后疾病风险增加。 4如何应对高龄助孕风险 孕前生育力和身体健康状况的评估是决定高龄妇女是否适合助孕的首要任务。改善卵子老化问题，我国传统中医药治疗给我们带来了希望，根据不同的症候进行辨证论治，有针对性地选用不同药材和组方进行生育力的维护和提升，在某些卵巢功能减退的高龄妇女中有一定的作用。近年来有文献报道辅酶Q10的应用对改善卵子线粒体功能有一定的疗效［15］。 线粒体替代治疗（mitochondrial replacement therapy，MRT)，或者卵胞浆置换技术（cytoplasm replacement technology，CRT）即核转移技术（nuclear transplantation technology，NTT），2015年10月英国法律允许用于母亲线粒体病的助孕，而非不孕妇女。由于该技术含有分别来自两位女性的胞核和胞浆线粒体DNA以及父亲的遗传物质，因此称之为3人（three-person，3P）婴儿。由于线粒体DNA遗传特征的复杂性，而且易发生变异而具有高度异质性，还可能与来自双亲的细胞核DNA出现不匹配的问题，有可能带来严重的不良作用，或改变家族遗传性状，对后代的生育、学习和行为产生影响。因此，伦理备受争议，全世界除英国外，尚未有其他国家准许该技术用于临床，包括我们国家。 为解决生育困难、减少受孕失败风险，由于MRT受伦理和法规的限制，目前全球各生殖中心对于≥44岁患者通常建议赠卵IVF。但赠卵受孕同样存在伦理问题，诸如高龄生育对女性健康的损害、出生子代健康问题以及教育问题，尤其是我国要求赠卵者多数为因家庭发生变故的极高龄夫妇，如超过55岁妇女再生育是否有精力和体力将子女抚养成人？因此，是否应该对受卵者年龄进行限制，以及多大年龄应该被禁止接受捐卵怀孕，目前全球没有统一意见。在中国，卫生法则依据中国妇女的退休及绝经年龄，建议受卵者年龄上限应界定为47～50岁。美国对于采用自身卵子助孕的妇女不做上限，但建议评估疗效极差者（出生率1 %~5 %）不鼓励实施助孕，评估几乎无效者（出生率<1>［16］。 总之，在高龄生育峰值来临之时，高龄初产夫妇往往缺乏高龄相关的妊娠风险意识，因此，当妊娠期并发症发生时易措手不及。提高高龄妇女和医务人员风险意识，加强产科中心严密的高水平产程监护，有利于降低高龄女性的妊娠风险，改善产科结局。适时选择放弃妊娠，也是减少高龄助孕风险、提高人口素质和节约社会资源的重要举措！ 参考文献：略 |
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