|
微循环障碍是糖尿病慢性并发症发生的重要病理生理基础之一，早期对其进行干预有助于防治糖尿病及其血管并发症。 糖尿病微循环障碍在糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和糖尿病足病的发生发展中发挥重要作用，是糖尿病慢性并发症共同的病因学机制之一。 为了进一步加深对糖尿病微循环障碍的认识，规范临床医师合理选择改善糖尿病微循环障碍的药物，中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会制定了本共识。现将糖尿病微循环障碍的药物治疗部分重点摘录如下： 用药原则 积极控制血糖、血压、血脂仍是糖尿病治疗的基础。微循环障碍贯穿糖尿病病程的始终，改善糖尿病微循环用药应遵循“早期、个体化、合理联合”的原则。 早期 一旦诊断为糖尿病，需尽早筛查并发症，早诊断，考虑尽早使用改善微循环的药物。 个体化 根据不同患者的临床表现特点和药物的作用机制，针对性选择药物，并给予适当疗程治疗（在医师指导下用药和停药），兼顾风险与获益的平衡。 合理联合 一般不建议联合用药，如需联合，应遵循机制互补的原则，避免作用机制相同的药物联合，同时注意药物间的相互作用，尤其需考虑患者的肝肾功能、年龄等因素。 重视安全 严格掌握药物的适应证与禁忌证，注意药物的不良反应。 改善糖尿病微循环障碍的药物 改善糖尿病微循环障碍的药物主要包括血管扩张药、影响血液流变学的药物、保护血管内皮的药物以及部分中药制剂等（改善微循环障碍药物的临床推荐意见见表1，常用改善糖尿病微循环障碍药物的简要说明见表2和药品说明书）。 (点击查看大图) 血管扩张药 ① 胰激肽原酶（PK） PK可增加毛细血管血流量；能激活纤溶酶，降低血液黏度，改善血流变；促使肾髓质分泌前列腺素E2，改善组织灌注。临床PK用于治疗各种微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病变、视网膜病变。 国外研究提示，PK可以抑制血管增生，有利于控制糖尿病患者视网膜病变。PK在国内具有多年的临床使用经验，但尚需长期大样本及高质量的随机对照研究验证其疗效和安全性。 翟所迪等进行的系统性评价结果提示，PK对糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病具有一定的疗效。 ② 前列地尔：即前列腺素E1（PGE1） 增加血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量，舒张血管平滑肌，发挥强大的扩血管作用，尤其对阻塞部位的血管作用显著。通过降低血液黏度，改善红细胞变形能力从而改善微循环。 临床上用于治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛。荟萃分析显示，PGE1可以缓解疼痛，增加无痛行走距离（PFWD）和最大行走距离（MWD）且效果持续，促进溃疡愈合，降低截肢率。 对于糖尿病神经病变的患者，荟萃分析结果显示，PGE1联合甲钴胺对糖尿病周围神经病变症状和体征改善的总有效率和对平均运动神经传导速度（MNCV）的改善均优于单用甲钴胺。对于糖尿病合并肾功能不全的患者，荟萃分析结果显示，PGE1联合常规治疗，可显著降低尿白蛋白排出率（UAER）。 ③ 贝前列素钠 通过作用于血小板和血管平滑肌的前列环素受体，发挥抗血小板和扩张血管作用，从而改善微循环。临床上用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。一项多中心、随机、双盲、对照研究显示，贝前列素钠治疗3～6个月可以显著改善间歇性跛行患者的PFWD和MWD。 另一项随机双盲对照研究证实，慢性糖尿病足溃疡患者接受贝前列素钠治疗6周后，中位创面愈合率较安慰剂组显著提高。中国一项随机对照研究结果显示，前列地尔和前列地尔-贝前列素钠序贯治疗糖尿病肾病患者，均能显著降低尿微量白蛋白及尿总蛋白水平。 其他血管扩张药，如尼莫地平、桂哌齐特等钙离子通道阻滞剂，也可改善微血管痉挛和纠正缺血。 影响血液流变学的药物 ① 抗血小板药 药物甚多，其主要作用为抑制血小板功能。 盐酸沙格雷酯、氯吡格雷和噻氯匹定等药物是一类能抑制二磷酸腺苷介导的血小板活化的新型抗血小板药。盐酸沙格雷酯对血小板以及血管平滑肌的5-羟色胺（5-HT）2受体具有选择性拮抗作用，从而抑制5-HT2受体介导的血小板凝聚、抑制血管收缩和平滑肌细胞增殖，改善红细胞的变形能力，改善侧支循环，升高慢性动脉闭塞症患者的经皮氧分压以及以皮肤表面温度，改善微循环障碍。 盐酸沙格雷酯可改善包括糖尿病周围血管病变引起的疼痛、冷感、溃疡等多种症状。一项随机对照研究显示，盐酸沙格雷酯能有效增加糖尿病下肢血管病变患者的MWD和PFWD，部分改善足背动脉和胫后动脉的流速、阻力指数和踝肱指数（ABI）。 一项纳入了9项随机对照研究的荟萃分析结果显示，盐酸沙格雷酯治疗下肢血管病变，能减小患者溃疡面积，增加ABI、足背动脉血流量和PFWD。另一项研究显示，盐酸沙格雷酯可减少早期糖尿病肾病患者蛋白尿，延缓肾病发展。 其他抗血小板药包括阿司匹林、双嘧达莫（潘生丁）和西洛他唑等。 ② 抗凝血药 包括抗凝血因子、抗血小板因子及新型的Xa因子和Ⅱa抑制剂。抗凝血因子又分为非肠道用药及肠道用药，临床常用的肝素（多用低分子肝素）为非肠道用药。新型抗凝血药指新研发上市的口服Xa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。 ③ 促纤溶药 蚓激酶是由露天红赤子爱胜蚓中提取的一种含有纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂的混合物，可用于缺血性心脑血管疾病和糖尿病性周围血管闭塞症。 保护血管内皮的药物 1）血管保护药 ① 羟苯磺酸钙 通过抗氧化应激作用，减轻炎症，改善血管内皮功能紊乱，减轻微血管渗漏，改善微循环；减少血管内皮生长因子（VEGF）与受体结合，抑制新生血管生成。临床用于治疗糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病。 一项多中心、随机双盲对照研究证实，伴有早期视网膜病变的2型糖尿病患者使用羟苯磺酸钙治疗24个月，后玻璃体穿透率（PVPR）较基线进行性降低（降幅13.2%），且不同血糖控制水平的亚组中PVPR均显著改善，微动脉瘤及出血进展平均值均显著低于安慰剂组。 一项纳入221项研究的荟萃分析显示，羟苯磺酸钙可显著改善非增殖期视网膜病变患者微动脉瘤、眼底渗出和眼底出血。对于较晚期的视网膜病变患者，羟苯磺酸钙可作为激光治疗的辅助手段，进一步提高激光治疗效果。 中国一项随机临床试验也显示，较单纯视网膜激光治疗组，羟苯磺酸钙联合视网膜激光治疗组更显著地降低糖尿病患者的黄斑中心凹厚度。一项针对糖尿病肾脏病变的观察性研究显示，羟苯磺酸钙治疗3个月可使90%的糖尿病肾病患者微量蛋白尿下降至正常。 ② 递法明 主要成分为欧洲越橘的花青苷和β-胡萝卜素。花青苷被认为具有抗氧化、抗炎、抗渗出和抗出血的作用，促进视网膜对光线强度化的敏感性，改善视力、暗适应和视网膜的血液供应，因而能够保护血管、改善微循环。在欧洲，递法明已用于临床治疗视网膜病变多年。中国一项观察性研究结果显示，递法明组的单纯型糖尿病视网膜病变患者改善情况优于常规组（P＜0.05）。 2）抗血管内皮生长因子药 ① 雷珠单抗 临床上用于治疗各种原因引起的黄斑水肿、视网膜新生血管、视网膜静脉阻塞、新生血管性青光眼等疾病。随机对照研究结果显示，雷珠单抗可显著降低糖尿病黄斑水肿患者硬性渗出区域。此外，存在黄斑水肿、黄斑变性、视网膜内囊肿、玻璃体严重增厚眼病的糖尿病患者使用雷珠单抗治疗可有效减轻黄斑变性。 ② 贝伐单抗 可用于治疗视网膜新生血管性疾病。一项随机对照研究结果显示，贝伐单抗联合视网膜光凝术治疗可显著降低高风险糖尿病视网膜病变患者的视敏度恶化程度，减少黄斑中心凹厚度及黄斑体积。 中药制剂 一些具有活血化瘀作用的植物药及中药制剂也常被用于治疗糖尿病微循环障碍，如银杏叶制剂、复方丹参滴丸、三七制剂等。 1）银杏叶提取物片（EGb761） 多成分之间具有协同作用，主要通过降低血液黏度来改善血液流变学，从而改善血液循环；清除自由基，抑制细胞膜发生脂质过氧化；拮抗血小板活化因子（PAF），从而抑制血小板聚集；促进突触重塑，保护神经细胞。临床上银杏叶提取物片主要用于治疗脑动脉硬化导致的脑功能障碍、糖尿病性视网膜病变以及周围血管病变导致的间歇性跛行。 脑部、周围血流循环障碍包括糖尿病引起的视网膜病变及神经障碍、老年黄斑变性、间歇性跛行症等。一项针对中国台湾地区居民的研究显示，银杏叶提取物片能够有效改善2型糖尿病视网膜病变患者的视网膜毛细血管血流量，从而缓解糖尿病视网膜病变。 系统性评价结果显示，在常规治疗基础上联合银杏叶提取物片可进一步降低糖尿病肾病患者的空腹血糖和尿白蛋白排泄率，改善患者血液流变学。国内研究显示，银杏叶提取物片联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变，可明显改善患者的临床症状及神经传导速度，总有效率（显效和有效）达88.9%。 2）复方丹参滴丸 由丹参、三七、冰片等药物组成，其中丹参的有效成分为水溶性丹参素，可提高机体抗凝和纤溶活性，抑制血小板聚集和释放前列环素类物质，抗凝血和抑制血栓形成；阻断羟自由基的产生，阻止脂质过氧化，是一种有效的氧自由基清除剂，临床上用于治疗糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变。 一项纳入19项研究的荟萃分析结果显示，在常规治疗基础上加用复方丹参滴丸，可显著减少24小时尿蛋白总量，但对血肌酐和血糖无影响。在中国非增殖性糖尿病视网膜病变患者中进行的一项随机对照研究，24周时眼底荧光血管造影及眼底检查结果均显示，高剂量和中剂量复方丹参滴丸组中有效的患者比例显著高于安慰剂组，且无临床不良事件发生。 此外，复方丹参滴丸可以改善血瘀型糖尿病周围神经病变的血瘀症状，提高周围神经传导速度[包括尺神经、腓总神经、腓肠神经和胫后神经的运动传导速度（MCV）和感觉传导速度（SCV）]，有治疗和延缓其发展的作用。 其他中药提取物如血塞通注射液、丹红注射液和津力达颗粒等也可用于临床治疗糖尿病微循环障碍疾病，但缺少长期大样本数据的支持。常用改善糖尿病微循环障碍药物的简要说明见表2和药品说明书。 总结与展望 本共识从微循环障碍在糖尿病慢性并发症发生中的机制入手，分析其临床表现及药物治疗原则，以期帮助临床医师提高对糖尿病患者微循环障碍的重视程度，在临床实践中实现早期识别、早期诊断、早期预防和治疗，改善糖尿病患者的预后。 在我国，许多改善微循环障碍的药物仍缺乏足够的循证医学证据，今后仍需开展相关大型前瞻性临床研究，为糖尿病患者微循环障碍治疗的安全性、个体化用药提供更多的临床循证依据。 |
|
|
